Compuestos para exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano.

Un método in vitro para exterminar células cancerosas que expresan PSMA,

resistentes a taxano, quecomprende:

poner en contacto las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, con un conjugado deanticuerpo-fármaco en una cantidad eficaz para exterminar las células cancerosas que expresan PSMA,resistentes a taxano, en el que el conjugado de anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo monoclonal osu fragmento de unión a antígeno que se une específicamente al antígeno de membrana específico de lapróstata (PSMA) conjugado con monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y en elque la secuencia de PSMA es la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1.

Compuestos para exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119 de la solicitud provisional de los Estados Unidos de América 61/095.300, presentada el 8 de septiembre de 2008, y la solicitud provisional de los Estados Unidos de América 61/205.395, presentada el 20 de enero de 2009.

Antecedentes de la invención El cáncer de próstata es la neoplasia más habitual y la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres en los Estados Unidos de América (Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2005; 55:10-30) . El cáncer de próstata localizado se trata típicamente con cirugía o radiación, y la enfermedad recurrente se puede controlar temporalmente con ablación de andrógenos (Klein EA, et al., Urol Clin North Am 2003; 30:315-30) . Sin embargo, casi todos los carcinomas de próstata se hacen eventualmente refractarios a hormonas, y después progresan rápidamente (Denmeade SR, et al., Nat Rev Cancer 2002;2:389-96) . Se ha demostrado que el cáncer de próstata refractario a hormonas o dependiente de andrógenos es muy resistente a la quimioterapia convencional. Con la excepción de cuidados paliativos, la única quimioterapia aprobada es docetaxel en combinación con prednisona, que ofrece un beneficio de supervivencia modesto (2, 4 meses) (Gulley J, et al., Am J Ther. 2004; 351:1513-20; Petr y lak DP, et al., New Engl J Med 2004; 351:1513-20) .

M. D GALSKY ET AL: JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 26, nº 13, 2008 (2008-05-01) describen los resultados de un ensayo clínico llevado a cabo sobre el inmunoconjugado MLN2704 en pacientes con cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración. MLN2704 comprende J591, un anticuerpo monoclonal desinmunizado dirigido hacia un dominio externo de PSMA, y el fármaco análogo de maytansina maytansoide-1 (DM1) .

Sumario de la invención La presente invención se refiere, al menos en parte, al descubrimiento sorprendente de que conjugados de anticuerpo-fármaco (ADCs) que comprenden un anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente a PSMA, conjugado con un derivado de dolastatina 10, en particular auristatinas tales como MMAE (también denominada aquí como monometilauristatina E o monometilauristatin norefedrina) o MMAF (también denominada aquí como monometilauristatina F o monometilauristatin fenilalanina) , se pueden usar para exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, y para tratar cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, descrito aquí; por lo tanto, son métodos para exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano. También se describen aquí métodos para tratar un sujeto con un cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano. En una realización de estos últimos métodos, los métodos implican En una realización de los últimos métodos, los métodos implican exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano. En otra realización de los últimos métodos, los métodos implican retrasar o inhibir la progresión del cáncer. En todavía otra realización de los últimos métodos, los métodos implican incrementar la supervivencia del sujeto en comparación con la supervivencia media de los sujetos que no se han tratado con ADC de PSMA y que tienen cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado después de una terapia previa con taxano. En todavía otra realización de los últimos métodos, los métodos implican hacer disminuir un nivel circulante de células tumorales circulantes (CTCs) , en comparación con un nivel de línea base. En una realización adicional de los últimos métodos, los métodos implican hacer disminuir o estabilizar un nivel sérico de PSA, en comparación con un nivel de línea base de PSA.

Por lo tanto, en un aspecto, se describe un método para exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, que comprende poner en contacto las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, con un conjugado de anticuerpo-fármaco en una cantidad eficaz para exterminar las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, en el que el conjugado de anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo monoclonal o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) conjugado con monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y en el que la secuencia de PSMA es la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1.

En otro aspecto, también se describe un método para tratar un sujeto que tiene un cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, que comprende administrar al sujeto que tiene un cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, un conjugado de anticuerpo-fármaco en una cantidad eficaz para tratar el cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, en el que el conjugado de anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo monoclonal o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) conjugado con monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y en el que la secuencia de PSMA es la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1. En una realización, el método implica exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano. En otra realización, el método implica retrasar o inhibir la progresión del cáncer. En todavía otra realización, el método implica incrementar la supervivencia del sujeto en comparación con la supervivencia media de sujetos que no han sido tratados con el ADC de PSMA y que tienen cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano. En todavía otra realización, el método implica hacer disminuir un nivel circulante de células tumorales circulantes (CTCs) en comparación con un nivel de línea base. En una realización adicional, el método implica hacer disminuir o estabilizar un nivel sérico de PSA en comparación con un nivel de línea base de PSA.

En todavía otro aspecto, también se proporciona un método para tratar un sujeto que tiene cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un conjugado de anticuerpo-fármaco, en el que el conjugado de anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo monoclonal o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente a antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) conjugado a monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y en el que la secuencia de PSMA es la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1. En una realización, el conjugado de anticuerpo-fármaco de PSMA (también denominado aquí como “ADC de PSMA” o “ADC”) consiste esencialmente en un anticuerpo monoclonal humano contra PSMA conjugado a monometilaurastatin norefedrina (MMAE) vía un ligador de valina-citrulina. En una realización, el método implica exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano. En otra realización, el método implica retrasar o inhibir la progresión del cáncer. En todavía otra realización, el método implica incrementar la supervivencia del sujeto en comparación con la supervivencia media de los sujetos que no se han tratado con el ADC de PSMA y que tienen cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano. En todavía otra realización, el método implica hacer disminuir un nivel circulante de células tumorales circulantes (CTCs) en comparación con un nivel de línea base. En una realización adicional, el método implica hacer disminuir o estabilizar un nivel sérico de PSA en comparación con un nivel de línea base de PSA.

En una realización de los métodos proporcionados, la cantidad eficaz del ADC es suficiente para 1) retrasar o inhibir la progresión del cáncer, 2) incrementar la supervivencia del sujeto en comparación con la supervivencia media de sujetos que no han sido tratados con ADC de PSMA y que tienen cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano, 3) disminuir un nivel circulante de células tumorales circulantes (CTCs) en comparación con un nivel de línea base y/o 4) disminuir o estabilizar un nivel sérico de antígeno específico de la próstata (PSA) en comparación con un nivel de línea base de PSA.

En una realización, el exterminio de las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, o el retraso o inhibición de la progresión... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, que comprende:

poner en contacto las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, con un conjugado de anticuerpo-fármaco en una cantidad eficaz para exterminar las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, en el que el conjugado de anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo monoclonal o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) conjugado con monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y en el que la secuencia de PSMA es la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1.

2. Un conjugado de anticuerpo-fármaco para tratar un sujeto que tiene un cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, en el que el conjugado de anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo monoclonal o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) conjugado con monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y en el que la secuencia de PSMA es la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1.

3. Un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 2, en el que la supervivencia en el sujeto aumenta en comparación con el tiempo medio de supervivencia de sujetos con cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, no tratado con ADC de PSMA, preferiblemente en el que la supervivencia en el sujeto aumenta en:

a) cuatro semanas; b) seis semanas; c) dos meses; d) cuatro meses; e) seis meses; f) ocho meses; g) diez meses; h) doce meses; y/o i) catorce meses.

4. Un método como se reivindica en la reivindicación 1, en el que las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, son:

a) resistentes a docetaxel o paclitaxel;

b) células de cáncer de próstata o células de cáncer no de próstata, preferiblemente en el que las células de cáncer no de próstata son células de cáncer de vejiga, células de cáncer pancreático, células de cáncer hepático, células de cáncer de pulmón, células de cáncer de riñón, células de sarcoma, células de cáncer de mama, células de cáncer de cerebro, células de carcinoma neuroendocrino, células de cáncer de colon, células de cáncer testicular o células de melanoma;

c) de un tumor; y/o d) de una metástasis.

5. Un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 2 o reivindicación 3, en el que el cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano, es:

a) resistente a docetaxel o paclitaxel; b) cáncer de próstata o cáncer no de próstata, preferiblemente en el que el cáncer no de próstata es cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, sarcoma, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma neuroendocrino, cáncer de colon, cáncer testicular o melanoma;

c) un tumor; y/o d) mestastásico.

6. Un método como se reivindica en la reivindicación 4 o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el volumen tumoral es al menos: a) 100 mm3; b) 200 mm3; c) 300 mm3; d) 400 mm3; e) 500 mm3; f) 600 mm3; g) 700 mm3; h) 800 mm3; i) 900 mm3; j) 1000 mm3; k) 1200 mm3;

l) 1400 mm3; y/o m) 1600 mm3.

7. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en el que el volumen tumoral se reduce en al menos: a) 10%; b) 20%; c) 30%; d) 40%; e) 50%; f) 60%; g) 70%; h) 80%;

i) 90%; y/o j) 95%.

8. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno se conjuga a al menos 2 ó 3 moléculas de monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina, y preferiblemente a al menos 4 moléculas de monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina.

9. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la monometilauristatin norefedrina o monometilauristatin fenilalanina se conjuga al anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno con un compuesto de la fórmula:

- An-Ym-Zm-Xn-Wnen el que:

A es una unidad de acilo carboxílico;

Y es un aminoácido;

Z es un aminoácido;

X y W son, cada uno, un espaciador autoinmolativo;

n es un número entero de 0 ó 1; y m es un número entero de 0 ó 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y preferiblemente en el que: a) A es i)

en la que q es 1-10; o ii) 4- (N-succinimidometil) ciclohexano-1-carbonilo, m-succinimidobenzoílo, 4- (psuccinimidofenil) -butirilo, 4- (2-acetamido) benzoílo, 3-tiopropionilo, 4- (1-tioetil) -benzoílo, 6- (3tiopropionilamido) -hexanoílo o maleimida caproílo; 10 b) Y es alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano o prolina; y/o c) Z es lisina, lisina protegida con acetilo o formilo, arginina, arginina protegida con grupos tosilo o nitro, histidina, o nitina, o nitina protegida con acetilo o formilo, o citrulina.

10. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 9, en el que: a) Ym-Zm es: 15 i) valina-citrulina; y/o ii) una secuencia proteínica que es escindible selectivamente por una proteasa; y/o b) X es: i) un compuesto que tiene la fórmula:

en la que T es O, N, o S, ii) un compuesto que tiene la fórmula:

- HN-R1-COT en la que R1 es alquilo de C1-C5, T es O, N o S; iii) un compuesto que tiene la fórmula:

en la que T es O, N, o S, R2 es H o alquilo de C1-C5; iv) p-aminobencilcarbamoiloxi; v) alcohol p-aminobencílico; vi) carbamato de p-aminobencilo; vii) p-aminobenciloxicarbonilo; o viii) ácido !-aminobutírico; ácido ∀, ∀-dimetil !-aminobutírico o ácido #, #-dimetil !-aminobutírico.

11. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 9, en el que W es en la que T es O, S o N.

12. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que m y n son 0.

13. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 9, en el que el

conjugado de anticuerpo-fármaco es: a) AB-PG1-XG1-006-maleimida caproil-valina-citrulina-p-aminobenciloxicarbonil-monometilauristatin norefedrina;

b) AB-PG1-XG1-006-maleimida caproil-valina-citrulina-p-aminobencilo carbamato de-monometilauristatin

norefedrina; c) AB-PG1-XG1-006-maleimida caproil-valina-citrulina-p-aminobenciloxicarbonil-monometilauristatin fenilalanina;

d) AB-PG1-XG1-006-maleimida carbamato de caproil-valina-citrulina-p-aminobencilo-monometilauristatin fenilalanina;

e) AB-PG1-XG1-006-maleimida caproil-monometilauristatin fenilalanina; f) AB-PG1-XG1-026-maleimida caproil-valina-citrulina-p-aminobenciloxicarbonil-monometilauristatin norefedrina;

g) AB-PG1-XG1-026-maleimida carbamato de caproil-valina-citrulina-p-aminobencilo-monometilauristatin

norefedrina; h) AB-PG1-XG1-026-maleimida caproil-valina-citrulina-p-aminobenciloxicarbonil-monometilauristatin fenilalanina;

i) AB-PG1-XG1-026-maleimida carbamato de caproil-valina-citrulina-p-aminobencilo-monometilauristatin fenilalanina; o j) AB-PG1-XG1-026-maleimida caproil-monometilauristatin fenilalanina.

14. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el anticuerpo monoclonal o su fragmento de unión a antígeno:

a) se une específicamente a un dominio extracelular de PSMA; b) se une específicamente a un epítopo conformacional de PSMA;

c) se une a células vivas;

d) no requiere la lisis celular para unirse a PSMA; y/o e) se une a células de la neovasculatura de un tumor.

15. Un método o conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno:

I) inhiben competitivamente la unión específica de un segundo anticuerpo a su epítopo diana en PSMA, en el que el segundo anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en PSMA 3.7, PSMA 3.8, PSMA 3.9, PSMA 3.11, PSMA 5.4, PSMA 7.1, PSMA 7.3, PSMA 10.3, PSMA 1.8.3, PSMA A3.1.3, PSMA A3.3.1, Abgenix 4.248.2, Abgenix 4.360.3, Abgenix 4.7.1, Abgenix 4.4.1, Abgenix 4.177.3, Abgenix 4.16.1, Abgenix 4.22.3, Abgenix 4.28.3, Abgenix 4.40.2, Abgenix 4.48.3, Abgenix 4.49.1, Abgenix 4.209.3, Abgenix 4.219.3, Abgenix 4.288.1, Abgenix 4.333.1, Abgenix 4.54.1, Abgenix 4.153.1, Abgenix 4.232.3, Abgenix 4.292.3, Abgenix 4.304.1, Abgenix 4.78.1, Abgenix 4.152.1 y anticuerpos que comprenden:

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 2-7, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 8-13, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 14, 18, 22, 26 y 30, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 16, 20, 24, 28 y 32,

preferiblemente en el que el segundo anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en AB-PG1-XG1-006, AB-PG1-XG1-026 y anticuerpos que comprenden:

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región

o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 2 y 3, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 8 y 9, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 14 y 18, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 16 y 20,

y más preferiblemente en el que el segundo anticuerpo comprende:

i)

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región

o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 2, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 8, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 14, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuestas como SEC ID NO: 16; y/o

ii)

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región

o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 3, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 9, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de la secuencia nucleotídica expuestas como SEC ID NO: 18, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de la secuencia nucleotídica expuestas como SEC ID NO: 20; y/o II) se une a un epítopo en PSMA definido por un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PSMA 3.7, PSMA 3.8, PSMA 3.9, PSMA 3.11, PSMA 5.4, PSMA 7.1, PSMA 7.3, PSMA 10.3, PSMA 1.8.3, PSMA A3.1.3, PSMA A3.3.1, Abgenix 4.248.2, Abgenix 4.360.3, Abgenix 4.7.1, Abgenix 4.4.1, Abgenix 4.177.3, Abgenix 4.16.1, Abgenix 4.22.3, Abgenix 4.28.3, Abgenix 4.40.2, Abgenix 4.48.3, Abgenix 4.49.1, Abgenix 4.209.3, Abgenix 4.219.3, Abgenix 4.288.1, Abgenix 4.333.1, Abgenix 4.54.1, Abgenix 4.153.1, Abgenix 4.232.3, Abgenix 4.292.3, Abgenix 4.304.1, Abgenix 4.78.1, Abgenix 4.152.1 y anticuerpos que comprenden:

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 2-7, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 8-13, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 14, 18, 22, 26 y 30, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 16, 20, 24, 28 y 32.

16. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el anticuerpo es codificado por una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia nucleotídica que es al menos 90% idéntica a una secuencia nucleotídica que codifica un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en: AB-PG1-XG1-006, AB-PG1-XG1-026 y anticuerpos que comprenden:

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 2 y 3, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 8 y 9, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 14 y 18, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 16 y 20,

preferiblemente en el que el anticuerpo es codificado por una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia nucleotídica que es al menos:

i) 95%;

ii) 97%;

iii) 98%; y/o

iv) 99% idéntica.

17. Un método o un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno:

I) es AB-PG1-XG1-006, AB-PG1-XG1-026 o su fragmento de unión a antígeno; y/o II) se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos que comprenden:

a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 2 y 3, y

b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 8 y 9, o c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 14 y 18, y

d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica seleccionada del grupo que consiste en secuencias nucleotídicas expuestas como SEC ID NOs: 16 y 20, y

sus fragmentos de unión a antígeno,

preferiblemente en el que el anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno comprende:

i)

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 2, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 8, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 14, y

(d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 16, y

sus fragmentos de unión a antígeno; y/o ii)

(a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 3, y

(b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 9, o

(c) una región variable de cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de la secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 18, y

(d) una región variable de cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de la secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 20, y

sus fragmentos de unión a antígeno.

18. Un conjugado de fármaco-anticuerpo de antígeno de membrana específico de próstata (ADC de PSMA) para tratar un sujeto que tiene un cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano, en el que el ADC de PSMA consiste esencialmente en un anticuerpo monoclonal humano contra PSMA conjugado a monometilaurastatin norefedrina (MMAE) vía un ligador de valinacitrulina, y está en una cantidad suficiente para 1) retrasar o inhibir la progresión del cáncer, 2) incrementar la supervivencia del sujeto en comparación con la supervivencia media de sujetos no tratados con el ADC de PSMA y que tienen cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano, 3) disminuir un nivel circulante de células tumorales circulantes (CTCs) en comparación con un nivel de línea base, o 4) disminuir o estabilizar un nivel sérico de PSA en comparación con un nivel de línea base de PSA.

19. Un ADC de PSMA como se reivindica en la reivindicación 18, en el que:

i) el taxano es docetaxel;

ii) el anticuerpo humano es una IgG1 que comprende (a) una cadena pesada codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 2, y (b) una cadena ligera codificada por una molécula de ácido nucleico que comprende la región o regiones codificantes de una secuencia nucleotídica expuesta como SEC ID NO: 8;

iii) el retraso o inhibición de la progresión del cáncer se demuestra mediante cambios en la imagen radiográfica en la carga tumoral en comparación con una imagen radiográfica inicial en el sujeto antes de la administración del ADC de PSMA, preferiblemente en el que el cambio en la imagen radiográfica es un cambio de al menos:

a) 10%;

b) 20%;

c) 30%;

d) 40%;

e) 50%; y/o f) 60%; y/o iv) el retraso o inhibición de la progresión del cáncer se demuestra mediante un cambio en al menos un biomarcador para metástasis ósea y metabolismo óseo en comparación con un valor de línea base antes de la administración del ADC de PSMA, preferiblemente en el que el biomarcador es N-telopéptido, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, calcitonina, calcio, piridinolina o desoxipiridinolina.

20. Un conjugado de anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo, o su fragmento de unión a antígeno, que se une específicamente a PSMA, conjugado a un derivado de dolastatina 10, para uso en un método para tratar un cáncer que expresa PSMA, resistente a taxano.

21. Un conjugado de anticuerpo-fármaco como se reivindica en la reivindicación 20, en el que:

a) el método implica exterminar células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, en el que, preferiblemente, las células cancerosas que expresan PSMA, resistentes a taxano, se exterminan mediante el conjugado;

b) el PSMA tiene la secuencia expuesta en SEC ID NO: 1;

c) el cáncer es cáncer de próstata metastásico progresivo, resistente a la castración, que ha progresado tras una terapia previa con taxano;

d) el derivado de dolastatina 10 es una auristatina; y/o e) la dolastatina es MMAE (monometilauristatina E o monometilauristatin norefedrina) o MMAF (monometilauristatina F o monometilauristatin fenilalanina) .

ESTIRPES CELULARES MFI1 IC50 (nM) POTENCIA (nM) 2 SELECTIVIDAD3

POSITIVA A PSMA

C4-2 (PRÓSTATA) 88 ± 50 (n = 2) 0, 10 ± 0, 01 (n = 3)

0, 26 ± 0, 20 1, 131

LNCaP (PRÓSTATA) 140 (n= 1) 0, 20 ± 0, 07 (n = 3)

3T3-PSMA (FIBROBLASTO) 314 ± 53 (n = 2) 0, 49 + 0, 20 (n = 3)

NEGATIVA A PSMA

RAMOS (LINFOCITO B) 10, 6 ± 10, 4 (n = 2) 46 ± 13 (n = 2)

IMR-90 (FIBROBLASTO 1, 9 ± 0, 6 (n = 2) 62 ± 55 (n = 3)

PULMONAR)

PC-3 (PRÓSTATA) 6, 6 ± 6, 1 (n = 2) 74 ± 10 (n = 3)

Hep 3B (HÍGADO) 5, 5 (n = 1) 113 ± 87 (n = 3) 299 ± 355 1, 131

HeLa (CUELLO UTERINO) 3, 3 ± 1, 2 (n = 2) 173 ± 61 (n = 3)

MCF7 (MAMA) 2, 2 (n = 1) 192 ± 87 (n = 3)

3T3 (FIBROBLASTO) 10, 2 ± 8, 7 (n = 2) 822 ± 151 (n = 3)

Caco-2 (COLON) 8, 4 ± 2, 5 (n = 2) 912 (n = 1)

INTENSIDAD MEDIA DE FLUORESCENCIA DE LA TINCIÓN DE PSMA MEDIANTE CITOMETRÍA DE FLUJO

MEDIA DE IC50s (CONCENTRACIÓN REQUIRIDA PARA EXTERMINAR EL 50% DE LAS CÉLULAS) DE TODAS LAS ESTIRPES CELULARES POSITIVAS A PSMA O NEGATIVAS A PSMA

LAS SELECTIVIDAD ES IGUAL A LA RELACIÓN DE POTENCIAS DETERMINADA PARA LAS ESTIRPES CELULARES NEGATIVAS A PSMA O POSITIVAS A PSMA

Fig.6