Comprimidos farmacéuticos sólidos para dispositivos implantables para la administración de fármacos.

Un comprimido farmacéutico que comprende:

un agente anestésico local seleccionado del grupo que consiste en una aminoamida,

un aminoéster y unacombinación de los mismos,

en el que el comprimido farmacéutico está en forma de un comprimido sólido que comprende el agenteanestésico local en una cantidad del 75 % en peso o más del comprimido sólido.

Comprimidos farmacéuticos sólidos para dispositivos implantables para la administración de fármacos Antecedentes Esta divulgación se refiere generalmente al campo de la administración controlada de fármacos, y más particularmente al campo de los dispositivos médicos implantables para la liberación controlada de fármacos y formulaciones de fármacos para su uso con dispositivos médicos implantables.

Se han desarrollado diversos dispositivos y métodos para administrar localmente o regionalmente un fármaco para mitigar los problemas asociados con la administración sistémica de fármacos. Sin embargo, la administración local de un fármaco a algunos sitios de los tejidos se puede mejorar, particularmente con respecto a la administración prolongada de fármacos desde dispositivos que son menos invasivos e incómodos para el paciente.

Algunos tratamientos podrían mejorarse mediante la implantación de un dispositivo para la administración de fármacos en un lumen o cavidad corporal, tal como la vejiga. Por ejemplo, la cistitis intersticial (CI) , el síndrome de la vejiga dolorosa (SVD) y la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico (PC/SDPC) son trastornos dolorosos crónicos que a menudo son tratados administrando una solución de lidocaína a la vejiga mediante instilación, pero las frecuentes instilaciones requeridas para el alivio continuado implican molestias, incomodidad y el riesgo de infección asociado con la cateterización urinaria. De manera similar, los síntomas de la vejiga neurógena pueden ser tratados mediante la administración de fármacos a la vejiga a través de la cateterización intermitente, lo que conlleva, entre otros, los inconvenientes descritos anteriormente. Estos y otros tratamientos terapéuticos o profilácticos, incluidos los del dolor post-operatorio agudo, podrían beneficiarse de los dispositivos para la administración de fármacos para implantación en la vejiga, en particular cuando se necesita la administración de fármacos local o regional, como cuando los efectos secundarios de la administración sistémica de fármacos son intolerables o cuando la biodisponibilidad de la administración oral es demasiado baja.

Los dispositivos implantables para la administración de fármacos en la vejiga son conocidos, pero tienen una o más deficiencias. Algunos de tales dispositivos conocidos están cargados con una solución del fármaco, los cuales sólo son capaces de llevar y liberar una cantidad relativamente pequeña de fármaco de la que podría ser administrada en una forma menos voluminosa, tal como sin líquido disolvente o vehículo para el fármaco. Un ejemplo es el dispositivo de infusión UROS de Situs Corporation, como se divulga en los documentos US-6.171.298, US-6.183.461 y US-6.139.535, los cuales pueden ofrecer soluciones farmacéuticas para, por ejemplo, la oxibutinina para el tratamiento de la vejiga hiperactiva o la mitomicina C para el tratamiento del cáncer de vejiga. Sería deseable proporcionar sistemas y dispositivos para la administración de fármacos que proporcionen una mayor relación volumen del fármaco: volumen del dispositivo.

Las formas farmacéuticas sólidas convencionales están diseñadas principalmente para la administración oral y la administración sistémica, no para la administración local en la vejiga. Las formas sólidas de fármacos pueden no ser adecuadas para la carga en dispositivos implantables, particularmente en dispositivos diminutos de escala milimétrica o micrómetrica, de tal manera que sea homogénea y repetible. Además, estas formas farmacéuticas sólidas no están diseñadas para ser esterilizadas ni para ser incorporadas en un envase estéril.

En consecuencia, existe necesidad de un dispositivo implantable para la administración de fármacos mejorado, por ejemplo, que sea lo suficientemente pequeño como para reducir la molestia y el dolor asociados con la implantación y la retención, que pueda reducir el número de procedimientos quirúrgicos o intervencionistas necesarios para la implantación y la administración del fármaco durante el período de tratamiento, que pueda proporcionar la administración controlada durante un periodo prolongado, que pueda contener una cantidad eficaz de fármaco durante el período de tiempo prolongado en un volumen de carga útil suficientemente pequeño y que pueda ser retenido en la vejiga u otra vesícula o lumen o sin excreción o eliminación hasta que la carga útil de fármaco se haya liberado al menos sustancialmente, incluso cuando el fármaco se administre durante un período de días o semanas.

Resumen El documento WO 02/05800 A2 divulga composiciones de un polímero biocompatible que contiene un agente analgésico, incluyendo formulaciones para administración oral en la forma de cápsulas, comprimidos o similares, que comprende del 5 al 60 % de un agente analgésico, como la lidocaína u otro analgésico de tipo caína, en un polímero biodegradable.

El documento WO 2008/051889 A1 describe minicomprimidos de liberación rápida como un analgésico a largo plazo para la implantación en animales de laboratorio, con una carga del analgésico del 0, 1 al 50 % en peso.

En un aspecto, se proporcionan comprimidos de fármaco adecuados para su uso en dispositivos médicos implantables. El comprimido sólido puede ser un comprimido. En una realización preferida, el comprimido es un minicomprimido. En algunos casos, cada comprimido farmacéutico puede tener una cara lateral cilíndrica que tiene una longitud de 1, 5 mm a 4, 7 mm y unas caras frontales planas, donde cada cara frontal tiene un diámetro desde 1, 0 mm hasta 3, 3 mm.

En una realización particular, el comprimido farmacéutico incluye un agente anestésico local. Por ejemplo, el agente anestésico local se puede seleccionar del grupo que consiste en aminoamidas, aminoésteres y combinaciones de los mismos. En un caso, el comprimido farmacéutico está en la forma de un comprimido sólido que tiene el agente anestésico local en una cantidad del 75 % o más. El anestésico local se puede seleccionar del grupo que consiste en lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, articaína, ropivacaína y combinaciones de las mismas. El comprimido farmacéutico puede contener entre el 75 % en peso y el 99 % en peso del agente anestésico local. El comprimido farmacéutico se puede elaborar por granulación del agente anestésico local en gránulos y después comprimiendo los gránulos en la forma de comprimido sólido.

El comprimido sólido puede incluir además uno o más excipientes, tales como un excipiente soluble en agua. El excipiente puede incluir un aglutinante. El aglutinante se puede seleccionar del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, poli (etilenglicol) , poli (óxido de etileno) , poloxámeros y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el aglutinante puede incluir polivinilpirrolidona. El excipiente puede incluir un lubricante. El lubricante se puede seleccionar entre el grupo que consiste en leucina, lauril sulfato sódico, estearato de sacarosa, ácido bórico, acetato de sodio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio, poli (etilenglicol) y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el lubricante puede incluir PEG 8000. En algunas realizaciones, el comprimido sólido puede incluir un lubricante y un aglutinante. Por ejemplo, el lubricante puede incluir entre el 5, 5 % en peso y el 8, 5 % en peso del comprimido sólido y el aglutinante puede incluir entre el 1 % en peso y el 5 % en peso del comprimido sólido. En algunas realizaciones, el lubricante puede incluir PEG 8000 y el aglutinante puede incluir polivinilpirrolidona.

El comprimido farmacéutico puede incluir uno o más excipientes solubles en agua, que son desde el 2 % en peso hasta el 25 % en peso del comprimido sólido. En algunas realizaciones, el comprimido farmacéutico puede incluir desde 3 mg hasta 40 mg de una base de lidocaína. En otras realizaciones, el comprimido farmacéutico puede incluir desde 3 mg hasta 40 mg de una sal soluble en agua de lidocaína.

En otro aspecto, un dispositivo implantable para la administración de fármacos incluye uno o más de los comprimidos farmacéuticos y una carcasa biocompatible que contiene el uno o más comprimidos de fármaco. El dispositivo puede dimensionarse y configurarse para la inserción intravesical. El dispositivo puede incluir además un armazón de retención funcionalmente conectado a la carcasa. En algunas realizaciones de tal dispositivo, la carcasa puede dimensionarse, configurarse y construirse para la inserción intravesical. La carcasa puede incluir al menos un orificio a través del cual el fármaco se libera de la forma farmacéutica, que se solubiliza in vivo, por presión osmótica, difusión, o una combinación de los mismos. El dispositivo... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmacéutico que comprende:

un agente anestésico local seleccionado del grupo que consiste en una aminoamida, un aminoéster y una combinación de los mismos, en el que el comprimido farmacéutico está en forma de un comprimido sólido que comprende el agente anestésico local en una cantidad del 75 % en peso o más del comprimido sólido.

2. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el comprimido sólido es un comprimido preparado por compresión.

3. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el comprimido sólido es un minicomprimido que es sustancialmente cilíndrico con caras frontales planas.

4. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el comprimido sólido comprende el agente anestésico local en una cantidad del 80 % en peso o más del comprimido sólido.

5. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el comprimido sólido comprende el agente anestésico local en una cantidad entre el 85 % en peso y el 95 % en peso del comprimido sólido.

6. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el comprimido sólido comprende además al menos un excipiente soluble en agua.

7. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 6, en el que el excipiente comprende un aglutinante, seleccionándose el aglutinante del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, poli (etilenglicol) , poli (óxido de etileno) , poloxámeros y combinaciones de los mismos.

8. El comprimido farmacéutico de las reivindicaciones 6 o 7, en el que el excipiente comprende un lubricante, seleccionándose el lubricante del grupo que consiste en leucina, lauril sulfato sódico, estearato de sacarosa, ácido bórico, acetato de sodio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio, poli (etilenglicol) y combinaciones de los mismos.

9. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 6, en el que el al menos un excipiente incluye un lubricante y un aglutinante, en el que el lubricante comprende entre el 5, 5 % en peso y el 8, 5 % en peso del comprimido sólido y el aglutinante comprende entre aproximadamente el 1 % en peso y aproximadamente el 5 % en peso del comprimido sólido.

10. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 9, en el que el lubricante comprende PEG 8000 y el aglutinante comprende polivinilpirrolidona.

11. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el comprimido sólido comprende además uno o más excipientes solubles en agua, comprendiendo el uno o más excipientes entre el 2 % en peso y el 25 % en peso del comprimido sólido.

12. El comprimido farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el agente anestésico local se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, articaína, ropivacaína, y combinaciones de los mismos.

13. El comprimido farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el comprimido sólido comprende desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 40 mg de lidocaína base o una sal soluble en agua de lidocaína.

14. El comprimido farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el comprimido farmacéutico se esteriliza.

15. Un dispositivo implantable para la administración de fármacos que comprende:

uno o más de los comprimidos farmacéuticos (312, 806) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; y una carcasa biocompatible (102, 302) que contiene el uno o más comprimidos farmacéuticos.

16. El dispositivo de la reivindicación 15, en el que cada comprimido farmacéutico es sustancialmente cilíndrico con caras frontales planas, que tiene una cara lateral cilíndrica que tiene una longitud de aproximadamente 1, 5 mm a aproximadamente 4, 7 mm y en el que cada cara frontal tiene un diámetro de aproximadamente 1, 0 mm a 3, 3 mm.

17. El dispositivo de la reivindicación 15, que está dimensionado y configurado para la inserción intravesical en el que el alojamiento comprende un tubo de elastómero permeable al agua (322) .

18. Un método de fabricación de un comprimido farmacéutico sólido que comprende:

combinar un fármaco en forma de partículas con uno o más excipientes solubles en agua para formar una composición; y formar comprimidos de la composición para formar un comprimido farmacéutico sólido, en el que el fármaco comprende el 75 % en peso o más del comprimido farmacéutico sólido y comprende un agente anestésico local seleccionado del grupo que consiste en una aminoamida, un aminoéster y una combinación de los mismos y los excipientes comprenden menos del 25 % en peso del comprimido farmacéutico sólido.

19. El método de la reivindicación 18, en el que la combinación del fármaco con uno o más excipientes comprende:

granular el fármaco con el aglutinante para formar gránulos y 10 mezclar en seco los gránulos con el lubricante para formar la composición.

20. Una forma de administración del fármaco que comprende:

partículas de un fármaco formando comprimidos, en el que las partículas en comprimidos están en forma de un minicomprimido, comprendiendo el minicomprimido el fármaco en una cantidad que es mayor del 70 % en peso del minicomprimido, siendo el resto al menos un excipiente.

21. La forma farmacéutica del medicamento de la reivindicación 20, en el que el medicamento comprende del 85 % en peso al 95 % en peso del minicomprimido.

22. Un dispositivo implantable para la administración de fármacos que comprende:

uno o más minicomprimidos de cualquiera de las reivindicaciones 28 o 21 y 20 una carcasa flexible y permeable al agua que contiene el uno o más de los minicomprimidos, en el que la carcasa está dimensionada, configurada y construida para la inserción intravesical.

23. El dispositivo de la reivindicación 22, en el que:

el fármaco es un agente anestésico local, un agente antimicrobiano, o un agente quimioterapéutico y el al menos un excipiente comprende al menos dos excipientes, incluyendo los al menos dos excipientes un 25 aglutinante y un lubricante.

24. El dispositivo de la reivindicación 15, 22 o 23, que tiene de 10 a 100 de los comprimidos alineados en la carcasa.