Composiciones y procedimientos de producción de oclusión vascular usando un agente de unión de plaquetas en fase sólida.

Un agente en fase sólida biodegradable para su uso en un procedimiento de inducción de formación de tejidoconectivo intravascular,

en el que el agente comprende una o más microesferas de poli(ácido láctico-co-glicólico)recubiertas con colágeno fibrilar bovino tipo 1, en el que el agente induce la formación de trombos, y en el que eltejido conectivo reemplaza al agente en fase sólida biodegradable según se degrada el agente en fase sólidabiodegradable.

Composiciones y procedimientos de producción de oclusión vascular usando un agente de unión de plaquetas en fase sólida Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos de producción de un beneficio terapéutico produciendo oclusión vascular usando activación plaquetaria como evento iniciador. Las composiciones y procedimientos de la invención implican suministrar un agente de unión de plaquetas en fase sólida a un sitio diana, causando que las plaquetas se unan y activen, formando de este modo un trombo localizado. En algunas realizaciones de la invención, puede permitirse el reemplazo del trombo por tejido conectivo. La oclusión de la vasculatura del tejido diana por el trombo localizado típicamente provoca la privación de oxígeno y nutrientes esenciales, conduciendo a su vez a una regresión tisular y finalmente a la muerte del tejido.

Descripción de la técnica relacionada Las plaquetas funcionan en el organismo limitando la pérdida de sangre en caso de daño vascular. Normalmente, las plaquetas circulan por todo el organismo con otros componentes celulares de la sangre, bañadas en una mezcla de diversas proteínas plasmáticas, muchas de las cuales desempeñan tareas principales en los procesos de coagulación. Tras la exposición del sub-endotelio vascular, sucede una serie compleja de eventos que limita la pérdida de sangre desde el vaso dañado. Las plaquetas en circulación que contactan con componentes del subendotelio expuesto: 1) se unen y adhieren, 2) se propagan a través de la superficie expuesta, 3) se activan como se evidencia por la liberación de los contenidos de los gránulos, 4) se agregan y reclutan otras plaquetas en circulación desde el torrente sanguíneo, y 5) forman un tapón, coágulo, y/o trombo eficaz restringiendo el flujo de sangre desde el vaso.

En contraste con la cascada de coagulación, un proceso definido en parte por la conversión de fibrinógeno en fibrina, las plaquetas se concentran alrededor del área dañada y se mantienen juntas uniendo moléculas que se unen a receptores específicos sobre la superficie de las plaquetas. La unión inicial entre las plaquetas y el subendotelio es dependiente de la interacción entre el receptor de glucoproteína Ib (GPIb) sobre la superficie de la plaqueta y el factor de von Willebrand (VWF) en el sub-endotelio (es decir, VWF inmovilizado) . Esta interacción en sí misma es única, ya que las plaquetas normales en circulación en la sangre a menudo contactan con VWF soluble, pero no se activan, ni se unen al VWF soluble. La experimentación in vitro ha confirmado que la inmovilización de VWF soluble en la superficie facilita la unión y activación de plaquetas. Tras la activación de la plaqueta, se altera un receptor adicional, el de glucoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) , posibilitando la unión de varias proteínas plasmáticas, promoviendo de este modo la unión plaqueta/plaqueta. Además del fibrinógeno, el VWF soluble se une al receptor de GPIIb/IIIa activado, quedando a su vez a inmovilizado y siendo capaz de unirse a otras plaquetas mediante GPIb y GPIIb/IIIa.

Plaquetas hiperactivas pueden inducir formación de trombos en momentos inoportunos provocando un suministro de sangre reducido a diversos órganos y tejidos. Un ejemplo esencial es la formación de trombos inducida por el flujo de sangre a través de un vaso estenótico (estrechado) de suministro al corazón. La reducción del flujo de sangre al músculo cardiaco conduce a infarto y finalmente a ataque cardiaco (muerte de células cardiacas) . La isquemia cerebral (ataque isquémico transitorio (TIA) ; apoplejía) sucede cuando un émbolo o trombo ocluye los vasos sanguíneos que alimentan el cerebro.

Existen otros estados patológicos que están causados por activación de plaquetas como resultado de un proceso mediado por anticuerpos inapropiado. La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) se caracteriza por una perdida drástica en las cantidades de plaquetas y formación de trombos en sitios de patología preexistente. Del 1% al 5% de todos los pacientes que reciben heparina no fraccionada como anticoagulante para promover el flujo sanguíneo producen un anticuerpo que se une a heparina en complejo con una proteína de los gránulos de las plaquetas. La unión del anticuerpo al complejo heparina/proteína sobre la superficie de la plaqueta induce la rápida activación de la plaqueta y la formación de un trombo localizado. Esto a su vez conduce a infarto del área afectada.

La trombosis es una consecuencia bien descrita de cáncer. Existe controversia sobre si la presencia de un estado híper-coagulable es predictivo de cáncer. Se han realizado muchos estudios que demuestran una tendencia protrombótica con la mayoría de las neoplasias o neoplasmas. Se ha sugerido que la trombosis es la complicación más frecuente con pacientes con enfermedad maligna evidente.

Una clave para el desarrollo de agentes antitumorales satisfactorios es la capacidad de diseñar agentes que eliminen selectivamente las células tumorales, ejerciendo al mismo tiempo relativamente pocos efectos adversos, si los hay, contra los tejidos normales. Este objetivo ha sido elusivo porque existen pocas diferencias cualitativas entre tejidos neoplásicos y normales. A causa de esto, mucha investigación durante años se ha centrado en la identificación de "antígenos marcadores" específicos de tumor que puedan servir como dianas inmunológicas tanto para quimioterapia como para diagnóstico. Muchos marcadores específicos de tumor o cuasi-específicos de tumor

(asociados a tumor) se han identificado como antígenos de células tumorales que pueden reconocerse por anticuerpos específicos.

Desafortunadamente, generalmente sucede que los anticuerpos específicos de tumor no ejercerán en sí ni por sí mismos suficientes efectos antitumorales para hacerlos útiles en terapia contra el cáncer. En contraste con su eficacia en linfomas, las inmunotoxinas han demostrado ser relativamente ineficaces en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas. La razón principal para esto es que los tumores sólidos generalmente son impermeables a moléculas con tamaño de anticuerpo: no son raros valores de captación específica de menos del 0, 001% de la dosis inyectada por gramo de tumor en estudios en seres humanos. Además, los anticuerpos que entran en la masa tumoral no se distribuyen uniformemente por varias razones. En primer lugar, la densa compactación de las células tumorales y los estromas tumorales fibrosos presentan una formidable barrera física contra el transporte macromolecular y combinado con la ausencia de drenaje linfático crean una elevada presión intersticial en el núcleo tumoral que reduce la extravasación y convección de fluidos. En segundo lugar, la distribución de los vasos sanguíneos en la mayoría de los tumores es desorganizada y heterogénea. Como resultado, algunas células tumorales están separadas por grandes distancias de los capilares de modo que el anticuerpo de extravasación debe difundir sobre un gran volumen para alcanzar y unirse a células tumorales remotas. En tercer lugar, todo el anticuerpo que entra en el tumor puede llegar a absorberse en regiones perivasculares por las primeras células tumorales encontradas, no dejando ninguno para que alcance las células tumorales en los sitios más distantes.

Un enfoque para superar las deficiencias en el abordaje de los tumores con anticuerpos sería dirigir agentes inductores de trombos a la vasculatura del tumor en lugar de al tumor.

Los presentes inventores proponen que este enfoque proporcionará varias ventajas sobre el abordaje de células tumorales directamente. En primer lugar, las células diana son directamente accesibles a los agentes terapéuticos administrados de forma vascular permitiendo una rápida localización de un elevado porcentaje de la dosis inyectada. En segundo lugar, como cada capilar proporciona oxígeno y nutrientes para miles de células en su ramal adyacente del tumor, incluso un daño limitado a la vasculatura tumoral podría producir una avalancha de muerte de células tumorales.

La presente invención también se refiere a composiciones y procedimientos para tratar crecimiento tisular anormal, sangrado anormal (durante o después de cirugía, postparto) , embarazo ectópico, placenta previa, placenta adherida y fibroides uterinos.

En ciertas situaciones clínicas, es deseable la inhibición del flujo sanguíneo a un tejido a través de la oclusión de su vasculatura asociada. Ejemplos incluyen apoplejía hemorrágica, existencia de ramificaciones laterales de la vena safena en cirugía de injerto de derivación safena, tratamiento de aneurisma aórtico, corrección de malformaciones... [Seguir leyendo]

1. Un agente en fase sólida biodegradable para su uso en un procedimiento de inducción de formación de tejido conectivo intravascular, en el que el agente comprende una o más microesferas de poli (ácido láctico-co-glicólico) recubiertas con colágeno fibrilar bovino tipo 1, en el que el agente induce la formación de trombos, y en el que el

tejido conectivo reemplaza al agente en fase sólida biodegradable según se degrada el agente en fase sólida biodegradable.

2. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento provoca la oclusión de un vaso sanguíneo diana.

3. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el agente en fase 10 sólida se degrada en la parte central del vaso sanguíneo ocluido.

4. Un agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, mediante el cual el vaso diana bloqueado por el agente en fase sólida se recanaliza después de la degradación del agente en fase sólida.

5. Un agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, mediante el cual la oclusión es temporal.

6. Un agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, mediante el cual la oclusión es permanente.

7. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente en fase sólida es una partícula.

8. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el 20 que el agente en fase sólida es una espiral.

9. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente en fase sólida es una endoprótesis.

10. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente en fase sólida es esférico, ovoide o irregular respecto a la forma.

11. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente en fase sólida es de tamaño y forma uniformes.

12. El agente en fase sólida biodegradable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se forma temporalmente un trombo según se degrada el agente en fase sólida, degradándose a su vez el trombo y reemplazándose por tejido conectivo.