Composiciones que comprenden un agonista del receptor de glucocorticoides disociado para tratar o controlar una inflamación del segmento anterior.

Una composición para su uso en el tratamiento o control post-operatorio de la inflamación ocular del segmentoanterior de un ojo,

resultando dicha inflamación de un procedimiento seleccionado entre el grupo que consiste enqueratectomía fotorrefractiva, cirugía de eliminación de cataratas, implante de lente intraocular ("IOL"),queratomilieusis in situ asistida por láser ("LASIK"), queratoplastia conductiva, y queratotomía radial; comprendiendodicha composición un agonista del receptor de glucocortidoides disociado ("DIGRA"), o una sal del mismofarmacéuticamente aceptable; donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene la Fórmula I**Fórmula**

donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupoquinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre elgrupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituido; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.

Composiciones que comprenden un agonista del receptor de glucocorticoides disociado para tratar o controlar una inflamación del segmento anterior 5

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento o control de la inflamación ocular post-operatoria del segmento anterior de un ojo y a métodos para fabricar tales composiciones. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden agonistas de receptores de glucocorticoides disociados (quot;DIGRAquot;) y a métodos para fabricar tales composiciones.

La inflamación ocular se caracteriza por enrojecimiento, hinchazón y/o dolor asociado con infección, irritación o traumatismo del ojo. Los desencadenantes comunes de la inflamación ocular incluyen alergias, mal funcionamiento de la glándula de Meibomio, enfermedades oculares y procedimientos quirúrgicos oftálmicos.

El segmento anterior del ojo (el término, como se usa en este documento, incluye la parte anterior del globo ocular y los tejidos adyacentes) se expone continuamente al entorno y, de esta manera, presenta muchas oportunidades potenciales de invasión por patógenos virulentos medioambientales. Los tipos comunes de microorganismos causantes de infecciones oftálmicas son los virus, las bacterias y los hongos. Estos microorganismos pueden invadir directamente la superficie ocular o filtrarse en el globo ocular a través de traumatismo o cirugía. Los microorganismos pueden atacar cualquier parte de la estructura ocular, incluyendo la conjuntiva, la córnea, la úvea, el cuerpo vítreo, la retina y el nervio óptico. Las infecciones oftálmicas pueden causar dolor grave, inflamación y enrojecimiento de los tejidos en o alrededor del ojo, visión borrosa y disminuida.

La cascada innata corporal se activa rápidamente después de comenzar la invasión del patógeno extraño. Los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos) son atraídos al sitio de infección en un intento de eliminar el patógeno extraño mediante fagocitosis. Los patógenos activan a leucocitos y a algunas células tisulares afectadas para sintetizar y liberar citocinas proinflamatorias tales como IL-1!, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, el TNF-∀ (factor ∀ de necrosis tumoral) , el GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) y la MCP-1 (proteína 1 quimiotáctica de monocitos) . Estas citocinas liberadas atraen posteriormente más células inmunes al sitio infectado, amplificando la respuesta del sistema inmune para defender al huésped contra el patógeno extraño. Por ejemplo, la IL-8 y la MCP-1 son quimioatrayentes fuertes para, y activadores de, neutrófilos y monocitos, respectivamente, mientras que el GM-CSF prolonga la supervivencia de estas células y aumenta su respuesta frente a otros agonistas proinflamatorios. El TNF-∀ puede activar ambos tipos de células y puede estimular la liberación posterior de la IL-8 y la MCP-1 de las mismas. La IL-1 y el TNF-∀ son quimioatrayentes fuertes para linfocitos T y B, que se activan para producir anticuerpos contra el patógeno extraño.

Aunque una respuesta inflamatoria es esencial para la eliminación de patógenos del sitio de infección, una respuesta inflamatoria prolongada o hiperactiva puede ser perjudicial para los tejidos circundantes. Por ejemplo, la inflamación hace que los vasos sanguíneos en el sitio infectado se dilaten aumentando el flujo sanguíneo en el sitio. Como resultado, estos vasos dilatados se hacen permeables. Después de inflamación prolongada, los vasos permeables pueden producir edema grave en, y deteriorar el correcto funcionamiento de, los tejidos circundantes (véase; por ejemplo, V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 7, 1018 (1997) ) . Además,

una presencia dominante continuada de macrófagos en el sitio lesionado continua con la producción de toxinas (tal como especies reactivas de oxígeno) y enzimas degradadoras de la matriz (tales como metaloproteinasas de la matriz) por estas células, que son nocivas tanto para el patógeno como para los tejidos del hospedador. Por lo tanto, una inflamación prolongada o hiperactiva debe controlarse para limitar los daños no intencionados al organismo y para acelerar el proceso de recuperación del mismo.

Los glucocorticoides (denominados también en el presente documento quot;corticosteroidesquot;) representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una serie de afecciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda. Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden poseer efectos secundarios que amenazan la salud global del paciente.

Se sabe que algunos glucocorticoides poseen un mayor potencial para elevar la presión intraocular (quot;PIOquot;) que otros compuestos en esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente anti-inflamatorio ocular muy potente, posee mayor tendencia a elevar la PIO que la fluorometolona, que posee una actividad anti-inflamatoria ocular moderada. También se sabe que el riesgo de elevaciones de la PIO junto con el uso oftálmico tópico de glucocorticoides aumenta con el paso del tiempo. En otras palabras, el uso prolongado de estos agentes para tratar

o controlar afecciones oculares persistentes aumenta el riesgo de elevaciones de PIO significativas. Además, también se sabe que el uso de corticosteroides aumenta el riesgo de formación de cataratas de una manera dependiente de la dosis y de la duración. Una vez que las cataratas se han desarrollado, éstas pueden progresar a pesar de la suspensión de la terapia con corticosteroides.

La administración crónica de glucocorticoides también puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos por supresión de la absorción de calcio intestinal e inhibiendo la formación ósea. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles aumentados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles aumentados de colesterol) debido a los efectos de estos fármacos sobre los procesos metabólicos corporales.

Por lo tanto, existe una continua necesidad de proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas mejorados para tratar o controlar enfermedades, afecciones o trastornos inflamatorios del segmento anterior. También son deseables compuestos y composiciones que causen un menor nivel de al menos un efecto secundario adverso que una composición que comprenda al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar o controlar estas mismas enfermedades, afecciones o trastornos.

Sumario de la invención Como se usa en el presente documento, el término quot;controlquot; incluye también reducción, alivio, mejora y prevención.

En general, la presente invención proporciona compuestos o composiciones para su uso en el tratamiento o control de enfermedades, afecciones o trastornos inflamatorios oftálmicos (por ejemplo, del segmento anterior del ojo (en los sucesivo en este documento quot;segmento anteriorquot;) ) en un sujeto. Tales enfermedades, afecciones o trastornos inflamatorios tienen etiología, o producen, inflamación. Más precisamente, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento o control post-operatorio de la inflamación ocular del segmento anterior

de un ojo, resultado dicha inflamación de un procedimiento seleccionado entre los grupos que consisten en cirugía de eliminación de cataratas por queratectomía fotorrefractiva, implante de lente intraocular (quot;IOLquot;) , queratomilieusis in situ asistida por láser (quot;LASIXquot;) , queratoplastia conductiva, y queratotomía radial, comprendiendo dicha composición un agonista del receptor de glucocortidoides disociado (quot;DIGRAquot;) . o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene la Fórmula I

donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituido; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.

En un aspecto, los compuestos y composiciones de la presente invención provocan un menor nivel de al menos un efecto secundario adverso que una composición que comprende al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar o controlar las mismas enfermedades, afecciones o trastornos.

Las enfermedades, afecciones o trastornos inflamatorios del segmento anterior... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso en el tratamiento o control post-operatorio de la inflamación ocular del segmento anterior de un ojo, resultando dicha inflamación de un procedimiento seleccionado entre el grupo que consiste en queratectomía fotorrefractiva, cirugía de eliminación de cataratas, implante de lente intraocular (quot;IOLquot;) , queratomilieusis in situ asistida por láser (quot;LASIKquot;) , queratoplastia conductiva, y queratotomía radial; comprendiendo dicha composición un agonista del receptor de glucocortidoides disociado (quot;DIGRAquot;) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene la Fórmula I

donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituido; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición provoca un menor nivel de al menos un efecto secundario adverso en un sujeto que otra composición que comprende al menos un glucocorticoide usado para tratar o controlar la misma inflamación ocular, donde dicho efecto secundario adverso es un aumento de la presión intraocular.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el DIGRA tiene la Fórmula I

donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituido; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo trifluorometilo.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el DIGRA tiene la Fórmula II o III

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C10 sin sustituir lineales o ramificados, grupos alquilo C1-C10 sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo C3-C10 cíclicos sin 5 sustituir, y grupos alquilo C3-C10 cíclicos sustituidos.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el DIGRA tiene la Fórmula IV

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste en AINE, agonistas de PPAR, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

7. Un método para fabricar una composición para tratar o controlar la inflamación ocular post-operatoria del

segmento anterior de un ojo, resultando dicha inflamación de un procedimiento seleccionado entre el grupo que consiste en queratectomía fotorrefractiva, cirugía de eliminación de cataratas, implante de lente intraocular (quot;IOLquot;) , queratomilieusis in situ asistida por láser (quot;LASIKquot;) , queratoplastia conductiva, y queratotomía radial; comprendiendo el método:

(a) proporcionar un DIGRA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y

(b) combinar dicho DIGRA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable con un vehículo farmacéuticamente aceptable;

donde el DIGRA comprende un compuesto que tiene la Fórmula I

donde A comprende un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q comprende un grupo quinolinilo o isoquinolinilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el 30 grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 sin sustituir o sustituido; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; y R3 comprende un grupo alquilo C1-C10 completamente halogenado.

8. El método de la reivindicación 7, donde el DIGRA tiene la Fórmula II o III

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C10 sin sustituir lineales o ramificados, grupos alquilo C1-C10 sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo C3-C10 cíclicos sin sustituir, y grupos alquilo C3-C10 cíclicos sustituidos.

9. El método de la reivindicación 7, donde el DIGRA tiene la Fórmula IV