Composiciones farmacéuticas, que contienen mezclas de polímeros y de sustancias activas difícilmente solubles en agua.

Composición farmacéutica, que contiene una mezcla de por lo menos un copolímero de (met)acrilato catiónico,

soluble en agua, por lo menos un polímero insoluble en agua y por lo menos una sustancia activa con unasolubilidad en agua desmineralizada de 3,3 g/l o menos,

caracterizada por que

el polímero insoluble en agua y la sustancia activa se presentan en una relación de a lo sumo 3,5 por 1 parte(s) enpeso, por que el o eventualmente los copolímero(s) de (met)acrilato(s) catiónico(s) soluble(s) en agua y el oeventualmente los polímero(s) insoluble(s) en agua se presentan en una relación entre ellos de 40 por 60 hasta 99por 1 parte(s) en peso y la composición farmacéutica tiene la propiedad de poner en libertad la sustancia activacontenida en forma disuelta en un medio tamponado a un pH de 1,2 en una concentración, que después de 2 horasa un pH de 1,2 corresponde a por lo menos dieciséis veces el valor de la solubilidad de la sustancia activa a solas aun pH de 1,2, siendo el polímero insoluble en agua un copolímero de (met)acrilato neutro, un copolímero de(met)acrilato con grupos de amonio cuaternarios, un poli(acetato de vinilo) o un copolímero de poli(acetato de vinilo).

Composiciones farmacéuticas, que contienen mezclas de polímeros y de sustancias activas difícilmente solubles en agua El invento se refiere a diferentes composiciones farmacéuticas, que contienen mezclas de unos polímeros y de unas sustancias activas difícilmente solubles en agua.

Estado de la técnica

El documento de patente europea EP 0 058 765 B1 describe unas masas de revestimiento hinchables, solubles en los jugos gástricos, y a su utilización en un procedimiento para el revestimiento de formas medicamentosas. Se trata en particular de unos copolímeros de (met) acrilatos solubles en agua, que se componen parcial o totalmente de acrilatos de alquilo y/o de metacrilatos de alquilo con un grupo amino terciario en el radical alquilo.

El documento de patente de los EE.UU. US 6.391.338 describe el mejoramiento de la solubilidad o respectivamente la elevación de la biodisponibilidad de sustancias activas esencialmente insolubles en agua, tales como p.ej. ibuprofeno, itraconazol y nifedipina mediante un proceso Flash Flow (de fluencia con evaporación súbita) o de extrusión de las sustancias activas y de unos polímeros del tipo de EUDRAGIT® E. Durante el tratamiento, en este caso las sustancias activas se pueden convertir a un estado energéticamente más alto (dispersión sólida) y a continuación se pueden liberar en forma de nanopartículas en un estado disuelto.

El documento US 6.319.520 describe unas composiciones farmacéuticas destinadas a la liberación controlada de sustancias activas, que se componen de unas mezclas conformables térmicamente de por lo menos una sustancia 20 activa y de uno o varios polímeros independientes del pH, tomados entre el conjunto de los polimetacrilatos. La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar mediante moldeo por inyección, moldeo por inyección concomitante, extrusión o extrusión concomitante. Los polímeros de (met) acrilatos preferidos son EUDRAGIT® RL y RS, que eventualmente se pueden utilizar también en común con EUDRAGIT® E o EUDRAGIT® L100, L100-55 y/o S100. En los Ejemplos, entre otras sustancias, se elaboran mediante extrusión o moldeo por

inyección las sustancias activas hidrocloruro de benfluorex, dihidrógeno rilmetidina e hidrocloruro de fenspirida con EUDRAGIT® RL, RS y sus mezclas.

El documento de solicitud de patente internacional WO 01/39751 A1 describe un procedimiento para la producción de cuerpos moldeados mediante moldeo por inyección. Las etapas de procedimiento comprenden a) una fusión de un copolímero de (met) acrilato, que se compone de 30 a 80 % en peso de ésteres alquílicos de C1 hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de 70 a 20 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo de amonio terciario en el radical alquilo, presentándose el copolímero de (met) acrilato en mezcla con 1 a 70 % en peso de un agente plastificante y de un agente de ajuste de la desecación en la relación de 1 : 1 a 1 : 20, estando contenidos por lo menos 1 % en peso de un agente plastificante, así como de 0, 05 a 5 % en peso de un agente de separación (= de desmoldeo) y

pudiendo estar contenidos en la mezcla adicionalmente otros aditivos o materiales auxiliares usuales y eventualmente una sustancia activa farmacéutica y teniendo la mezcla antes de la fusión un contenido de componentes que hierven a bajas temperaturas, con una presión de vapor de por lo menos 1, 9 bares a 120 ºC, de por encima de 0, 5 % en peso,

b) una desgasificación de la mezcla en el estado termoplástico a unas temperaturas de por lo menos 120 ºC, 40 con lo que el contenido de los componentes que hierven a bajas temperaturas con una presión de vapor de por lo menos 1, 9 bares a 120 ºC es disminuido hasta a lo sumo 0, 5 % en peso, y

c) una inyección de la mezcla fundida y desgasificada en el espacio hueco del molde de una herramienta de moldeo por inyección, teniendo el espacio hueco del molde una temperatura que está situada por lo menos 10 ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met) acrilato, un enfriamiento de 45 la mezcla fundida y una retirada del cuerpo moldeado obtenido desde el molde.

El copolímero de (met) acrilato, que puede ser de manera preferida un EUDRAGIT® E, se puede presentar en mezcla con otros polímeros para la regulación de la entrega de las sustancias activas. La proporción de otros polímeros debe ser de no más que 20 % en peso, de manera preferida de a lo sumo 10 % en peso, en particular de 0 -5 % en peso. Como otros polímeros para mezclas se mencionan, entre otros, EUDRAGIT® NE 30 D,

EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL. El procedimiento se puede usar con cualesquiera sustancias activas, entre otras se menciona también la ranitidina.

El documento de solicitud de patente internacional WO 01/43935 A2 describe un procedimiento para la producción de cuerpos moldeados mediante moldeo por inyección con las siguientes etapas de procedimiento:

A) una fusión de una mezcla de a) un copolímero de (met) acrilato, que se compone de 40 a 100 % en peso de ésteres alquílicos de C1 hasta C4 del ácido acrílico o ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 0 a 60 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo, que contiene b) de 0, 1 a 3 % en peso de un agente de separación,

y eventualmente pueden estar contenidos en la mezcla,

c) de 0 a 50 % en peso de un agente de ajuste de la desecación d) de 0 a 30 % en peso de un agente plastificante e) de 0a 100 % en peso de unos aditivos o materiales auxiliares f) de 0 a 100 % en peso de una sustancia activa farmacéutica g) de 0 a 20 % en peso de otro polímero o copolímero,

refiriéndose los datos cuantitativos de los componentes b) hasta g) al copolímero de (met) acrilato a) y teniendo la mezcla antes de la fusión un contenido de componentes que hierven a bajas temperaturas con una presión de vapor de por lo menos 1, 9 bares a 120 ºC, de por encima de 0, 5 % en peso,

B) una desgasificación de la mezcla en el estado termoplástico a unas temperaturas de por lo menos 120 ºC, con lo que el contenido de los componentes que hierven a bajas temperaturas con una presión de vapor de por lo menos 1, 9 bares a 120 ºC es disminuido hasta a lo sumo 0, 5 % en peso, y

C) una inyección de la mezcla fundida y desgasificada en el espacio hueco del molde de una herramienta de moldeo por inyección, teniendo el espacio hueco del molde una temperatura que está situada por lo menos 10 ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met) acrilato, un enfriamiento de la mezcla de masa fundida y una retirada del cuerpo moldeado obtenido desde el molde.

La mezcla puede contener de 0 a 20 % en peso de otro polímero o copolímero g) . Para la regulación de la entrega de sustancias activas puede ser ventajoso en algún caso individual añadir a la mezcla otros polímeros. La proporción de otros polímeros en la mezcla es sin embargo de no más que 20 % en peso, de manera preferida de a lo sumo 10 % en peso, en particular de 0 -5 % en peso, referida al copolímero de (met) acrilato.

Ejemplos de tales otros polímeros son: poli (vinilpirrolidonas) , poli (alcoholes vinílicos) , copolímeros de (met) acrilatos catiónicos a base de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y metacrilato de 2-dimetilaminoetilo (EUDRAGIT® E100) , sales de carboximetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas (HPMC) , copolímeros de (met) acrilatos neutros a base de metacrilato de metilo y acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D) , copolímeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o copolímeros de (met) acrilatos con grupos de amonio cuaternarios, que contienen como monómero el cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo, (EUDRAGIT® RL o respectivamente EUDRAGIT® RS) .

El documento WO 2004/019918 describe un procedimiento para la producción de un granulado o un polvo, que es apropiado como agente de revestimiento y aglutinante para formas medicamentosas orales o dérmicas, para cosméticos o para agentes de complemento de la nutrición, que se compone en lo esencial de (a) un copolímero, que se compone de ésteres de C1 hasta C4 de los ácidos acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de otros monómeros de (met) acrilatos que tienen grupos amino terciarios funcionales, (b) de 3 a 25 % en peso, referido a (a) , de un agente emulsionante con un valor de HLB (equilibrio hidrófilo lipófilo) de por lo menos 14, (c) de 5 a 50 % en peso, referido a (a) , de un ácido monocarboxílico de C12 hasta C18 o de un compuesto hidroxílico de C12 hasta C18, en donde los componentes (a) , (b) y (c) se reúnen o mezclan... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, que contiene una mezcla de por lo menos un copolímero de (met) acrilato catiónico, soluble en agua, por lo menos un polímero insoluble en agua y por lo menos una sustancia activa con una solubilidad en agua desmineralizada de 3, 3 g/l o menos,

caracterizada por que el polímero insoluble en agua y la sustancia activa se presentan en una relación de a lo sumo 3, 5 por 1 parte (s) en peso, por que el o eventualmente los copolímero (s) de (met) acrilato (s) catiónico (s) soluble (s) en agua y el o eventualmente los polímero (s) insoluble (s) en agua se presentan en una relación entre ellos de 40 por 60 hasta 99 por 1 parte (s) en peso y la composición farmacéutica tiene la propiedad de poner en libertad la sustancia activa contenida en forma disuelta en un medio tamponado a un pH de 1, 2 en una concentración, que después de 2 horas a un pH de 1, 2 corresponde a por lo menos dieciséis veces el valor de la solubilidad de la sustancia activa a solas a un pH de 1, 2, siendo el polímero insoluble en agua un copolímero de (met) acrilato neutro, un copolímero de (met) acrilato con grupos de amonio cuaternarios, un poli (acetato de vinilo) o un copolímero de poli (acetato de vinilo) .

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el copolímero de (met) acrilato catiónico soluble en agua se compone parcial o totalmente de acrilatos de alquilo y de metacrilatos de alquilo con un grupo amino terciario en el radical alquilo.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada por que el copolímero de (met) acrilato catiónico, soluble en agua, es un polímero a base de 30 a 80 % en peso de ésteres alquílicos de C1 hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico y de 70 a 20 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo amino terciario en el radical alquilo.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada por que el copolímero de (met) acrilato soluble en agua es un polímero a base d.

20. 30 % en peso de metacrilato de metilo, d.

20. 30 % en peso de metacrilato de butilo y d.

60. 40 % en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada por que el polímero insoluble en agua es un polímero a base de 98 a 88 % en peso de ésteres alquílicos de C1 hasta C4 del ácido acrílico o metacrílico y de 2 hasta 12 % en peso de monómeros de (met) acrilatos con un grupo amino cuaternario.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizada por que el polímero insoluble en agua es un copolímero a base de 20 a 40 % en peso de acrilato de etilo y de 60 a 80 % en peso de metacrilato de metilo y de 0 hasta menos que 5 % en peso de ácido acrílico y/o ácido metacrílico.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada por que la sustancia activa se selecciona entre el conjunto de las clases de BCS II y IV (Bio-Pharmaceutical-Classification-System) de acuerdo con el Prof. Amidon) y/o al conjunto de los agentes antiandrógenos, antidepresivos, antidiabéticos, antirreumáticos, glucocorticoides, citostáticos, agentes contra la migraña, neurolépticos, antibióticos, estrógenos, vitaminas, psicofármacos, inhibidores de la ACE, β-bloqueadores, bloqueadores de canales de Ca, diuréticos, cardioglicósidos, antiepilépticos, diuréticos y antiglaucoma, uricostáticos, bloqueadores de receptores H2 y virustáticos.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizada por que la sustancia activa es bicalutamida, anastrozol, albendazol, amitriptilina, arteméter, clorpromazina, ciprofloxacina, clofazimina, dapsona, diloxanida, efavirenz, ácido fólico, furosemida, glibenclamida, griseofulvina, haloperidol, ivermectina, ibuprofeno, idinavir, lopinavir, lumefantrina, mebendazol, mefloquina, niclosamida, nelfinavir, nifedipina, nitrofurantoína, fenitoína, pirantel, piremetamina, retinol, ritonavir, espironolactona, sulfadiacina, sulfasalazina, sulfametoxazol, triclabendazol, trimetoprima, ácido valproico, verapamil, warfarina, ácido nalidíxico, nevirapina, praziquantel, rifampicina, glimiprida, nilutamida, bromocriptina, ketotifeno, letrozol, naratriptán, ganciclovir, orlistato, mesoprosztol, granistrón, pioglitazona, lamivudina, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nadolol, felodipina, bepridil, digoxina, digitoxina, carbamazepina, acetazolamida, alopurinol, cimetidina, ranitidina u oxcarbazepina.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada por que ella se presenta en forma de un polvo.

10. Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, en forma de un material extrudido granulado o molido con la propiedad de poner en libertad la sustancia activa contenida en ella en forma disuelta en un medio tamponado a un pH de 1, 2 en una concentración, que corresponde después de 2 horas a un pH de 1, 2 por lo menos a dieciséis veces el valor de la

solubilidad de la sustancia activa a solas a un pH de 1, 2, caracterizado por que se mezclan el copolímero de (met) acrilato catiónico, soluble en agua, la sustancia activa y el polímero insoluble en agua, y se extruden a partir de una masa fundida a una temperatura situada en el intervalo de 60 a 220 ºC y el material extrudido es desmenuzado o respectivamente molido para formar un granulado.

11. Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, en forma de una sustancia sólida con la propiedad de poner en libertad la sustancia activa contenida en ella en forma disuelta en un medio tamponado a un pH de 1, 2 en una concentración, que después de 2 horas a un pH de 1, 2 corresponde a por lo menos dieciséis veces el valor de la solubilidad de la sustancia activa a solas a un pH de 1, 2, caracterizado por que en primer lugar se produce una solución en un disolvente orgánico o en una mezcla de tales disolventes a partir del copolímero de (met) acrilato catiónico, soluble en agua, de la sustancia activa y del polímero insoluble en agua, a continuación el disolvente orgánico se elimina p.ej. por evaporación o aplicación de una depresión, con lo que se obtiene una sustancia sólida con las mencionadas propiedades.

12. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa, que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado por que se produce una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, se transforma ulteriormente en granulados, gránulos o polvos, eventualmente se formula mediante sustancias auxiliares farmacéuticamente usuales y se transforma de manera en sí conocida, p.ej. mediante mezcladura, prensado, extensión de polvos y/o encapsulación, para dar una forma medicamentosa, p.ej. para dar tabletas, o de manera preferida se transforma en una forma medicamentosa de partículas múltiples, en particular para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o zumos secos, que contienen gránulos.

13. Forma medicamentosa, que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9.

14. Utilización de una composición farmacéutica de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9 para 25 la producción de una forma medicamentosa.