Composición para la liberación de principios activos de dispositivos de implante.

Estent provisto, en su superficie exterior, de receptáculos en forma de surcos que tienen cargada dentro dedichos receptáculos una composición,

que incluye:

- al menos un principio activo que debe ser suministrado en el punto de implantación del dispositivo deimplante, y

- al menos un excipiente combinado con dicho por lo menos un principio activo, seleccionándose dicho por lomenos un excipiente de entre ésteres de ácidos grasos de polialcoholes, azúcares o vitaminas que tienen unpeso molecular que no excede de 30000 Dalton.

Composición para la liberación de principios activos de dispositivos de implante.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para la liberación de principios activos de dispositivos de implante tales como, por ejemplo, prótesis implantables.

Descripción de la técnica relacionada La asociación de principios activos a dispositivos de implante tales como prótesis implantables es una técnica establecida. Los denominados Estents de Elución de Fármacos (DESs) , es decir, estents que llevan sustancias farmacéuticas, tales como agentes que contrarrestan la reestenosis en el punto de implantación del estent, son un caso puntual.

Un principio activo puede cargarse en los dispositivos implantables por medio de un polímero aplicado/dispuesto como revestimiento en la superficie del dispositivo implantable. El polímero actúa así como un receptáculo o portador del principio o principios activos que se liberan del dispositivo en el punto de implantación en un determinado periodo de tiempo y/o a una determinada tasa de liberación.

Hasta ahora, una pluralidad de razones ha sugerido el uso de constituyentes poliméricos que se comportan como portadores posiblemente adaptados para modular la liberación del fármaco/fármacos de, por ejemplo, un estent coronario.

La función de portador tiene que satisfacer varios requisitos: al ser generalmente un revestimiento en la superficie del estent, el polímero necesita adherirse estrechamente a la plataforma y seguir todos sus movimientos; estos dos aspectos requieren una plasticidad y una adhesividad muy buenas sin comportamiento elástico o pegajoso del polímero. Además, el revestimiento no tiene que comprometer ninguna propiedad mecánica del estent metálico desnudo en todas sus funciones, por ejemplo durante la expansión, recuperación, desprendimiento del globo, etc.

Además, los polímeros son generalmente muy resistentes a esfuerzos mecánicos que surgen probablemente durante la introducción en el cuerpo humano, por ejemplo en el caso de estents, esfuerzos debidos a un camino de suministro tortuoso, lesiones calcificadas, colocación múltiple de estents, etc.

Otra característica destacable de polímeros utilizados como portadores de principios activos (por ejemplo, para revestir prótesis implantables de elución de fármacos) es la compatibilidad con los principios activos asociados con ellos (principalmente debido a la inercia química hacia los principios activos) sin menoscabo de sus características de portador.

El Journal of Interventional Cardiology, volumen 16, nº 6, 2003 (A.L. Bartorelli et al.) revela estents provistos, en su superficie exterior, de receptáculos que tienen cargado dentro de dichos receptáculos un fármaco, tal como tacrolimus. Este diseño específico permite la carga del agente activo en la superficie del estent sin utilizar un revestimiento polimérico.

Objeto y sumario de la invención Aunque el uso de prótesis implantables de elución de fármacos, tales como estents de elución de fármacos ha ganado eficacia médica reconocida, surgen ahora cada vez más algunos problemas sobre la seguridad de los materiales poliméricos utilizados para transportar y liberar los principios activos.

Por ejemplo, las sustancias poliméricas dispuestas como revestimiento/aplicadas en un dispositivo implantable pueden permanecer in situ durante largos periodos de tiempo y trastornar o modificar así indeseablemente el proceso de cicatrización del punto de implantación. Este efecto puede agravarse por una liberación de fármaco incompleta desde el portador.

Además, está creciendo la preocupación acerca de los posibles efectos citotóxicos de tales polímeros: los polímeros sintéticos (y, particularmente, los polímeros de poliéster) parecen exponerse a degradación dentro de las células lo que conduce a efectos tóxicos.

El objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones para la liberación de un principio o principios activos de dispositivos de implante que superen las desventajas relacionadas con el uso de materiales poliméricos.

Según la invención, el objetivo anterior se alcanza gracias a una composición como la citada en las reivindicaciones que siguen. La invención se refiere también a un dispositivo de implante que tiene tal composición cargada en él así como a un uso correspondiente de tal composición.

Las reivindicaciones son una parte integrante de la descripción de la invención como se proporciona en esta memoria.

Las formas de realización preferidas de la invención proporcionan composiciones de elución de fármacos que no son poliméricas en su naturaleza (aunque puede incluir posiblemente polímeros como componentes adicionales) y son capaces de i) modificar, incrementando o reduciendo, la liberación del fármaco o fármacos de la prótesis implantable y ii) evitar los efectos biológicos adversos a largo plazo relacionados con su presencia en la prótesis implantable.

Las formas de realización preferidas de la invención se refieren a composiciones de elución de fármacos que adoptan esencialmente la forma de excipientes farmacéuticos a combinar con un principio o principios activos.

La combinación puede producirse de diferentes maneras, incluyendo pero sin limitarse a ellas:

- mezclar el principio o principios activos y el excipiente o excipientes cuando ambos están en forma de polvo;

- solubilizar/suspender el principio o principios activos y el excipiente o excipientes en un codisolvente/vehículo con el que deben posiblemente dispensarse;

- solubilizar/suspender uno de los principios activos o los excipientes en el otro, cuando este último está en forma líquida.

Un resultado típico que se obtiene por combinación es una matriz que consta del excipiente o excipientes cargados con el principio o principios activos o viceversa. La combinación puede ocurrir también en forma de una estructura de capas con capas alternas, en donde cada capa puede ser:

- una capa de principio activo;

- una capa de excipiente;

- una capa en forma de una matriz como se describe previamente.

Se apreciará que los excipientes incluidos en las composiciones como se describe aquí pueden clasificarse típicamente, desde un punto de vista químico, como ésteres, ceras, ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, en donde el ácido graso puede estar saturado o insaturado, hidrogenado o no, con cadenas de carbono cortas o largas.

Los ésteres de compuestos naturales (por ejemplo, glicéridos y ésteres de azúcares y vitaminas) se han utilizado comúnmente como materiales de vehículo/portador para la administración de fármaco oral, parenteral y/o tópica y se toleran bien por el cuerpo humano. Por ejemplo, los glicéridos de ácidos grasos están comúnmente presentes en emulsiones para la nutrición parenteral y las matrices de lípido en partículas en forma de pastillas de lípido han sido conocidas desde hace tiempo para la administración peroral y en cosmética (liposomas) .

Ciertas composiciones descritas aquí incluyen por lo menos un principio activo que se suministra en el punto de implantación de un dispositivo de implante y por lo menos un excipiente combinado con dicho por lo menos un principio activo, estando dicho por lo menos un excipiente en forma de un éster de ácido graso de polialcoholes, azúcares o vitaminas que tienen un peso molecular que no excede 30000 (treinta mil) Dalton. En otra forma de realización preferida, dicho por lo menos un excipiente es polivinilpirrolidona o polietilenglicol que tiene un peso molecular que no excede de 17000 (diecisiete mil) Dalton.

Sin desear vincularse a ninguna teoría específica a ese respecto, los inventores tienen razones para creer que tales excipientes que tienen tales valores de peso molecular (que define aproximadamente un umbral superior para que el excipiente o excipientes sean solubles en tejidos humanos y/o sean excretados por los riñones) aseguran de manera fiable que el excipiente o los excipientes como se describe aquí se liberen completamente de la prótesis implantable como es el caso del fármaco, en un periodo de tiempo próximo o idéntico al de la liberación de fármaco completa, de modo que, al final del proceso de elución, la prótesis implantable vuelva a ser un dispositivo implantable desnudo (típicamente metálico) , libre de cualquier residuo.

Las formas de realización actualmente preferidas de la composición aquí descrita prevén que dicho por lo menos un excipiente incluya ácido graso esterificado, en donde el ácido graso puede seleccionarse entre ácidos grasos con cadenas largas entre 15 y 22 átomos de carbono o cadenas... [Seguir leyendo]

1. Estent provisto, en su superficie exterior, de receptáculos en forma de surcos que tienen cargada dentro de dichos receptáculos una composición, que incluye:

- al menos un principio activo que debe ser suministrado en el punto de implantación del dispositivo de implante, y

- al menos un excipiente combinado con dicho por lo menos un principio activo, seleccionándose dicho por lo menos un excipiente de entre ésteres de ácidos grasos de polialcoholes, azúcares o vitaminas que tienen un peso molecular que no excede de 30000 Dalton.

2. Estent según la reivindicación 1, en el que dicho por lo menos un excipiente es soluble en tejidos humanos.

3. Estent según la reivindicación 1, en el que dicho por lo menos un excipiente incluye por lo menos un éster de ácido graso de glicerol.

4. Estent según la reivindicación 3, en el que dicho por lo menos un éster de ácido graso de glicerol es un mono o di o triglicérido o una mezcla de ellos.

5. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que dicho por lo menos un éster de ácido graso de glicerol es glicerilbehenato.

6. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que dicho por lo menos un éster de ácido graso de glicerol es glicerilmonooleato.

7. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que dicho por lo menos un éster de ácido graso de glicerol es triglicérido caprílico/cáprico.

8. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que dicho por lo menos un excipiente incluye etiloleato.

9. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que dicho por lo menos un excipiente incluye éster de poliglicerol.

10. Estent según la reivindicación 1, en el que dicho por lo menos un éster de ácido graso de vitaminas es ascorbilpalmitato.

11. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ácido graso esterificado se selecciona de entre ácidos grasos con cadenas largas entre 15 y 22 átomos de carbono o cadenas cortas de hasta 11 átomos de carbono.

12. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el ácido graso esterificado se selecciona de entre ácidos grasos saturados.

13. Estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el ácido graso esterificado se selecciona de entre ácidos grasos monoinsaturados.

14. Estent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición incluye además excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre antioxidantes, conservantes, solubilizadores y estabilizadores.

15. Estent provisto, en su superficie exterior, de receptáculos en forma de surcos que tienen cargada dentro de dichos receptáculos una composición, que incluye:

- al menos un principio activo que debe ser suministrado en el punto de implantación del dispositivo de implante, y

- al menos un excipiente combinado con dicho por lo menos un principio activo, seleccionándose dicho por lo menos un excipiente entre polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol que tienen un peso molecular que no excede de 17000 Dalton.

16. Estent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho por lo menos un principio activo se selecciona de entre Tacrolimus, Paclitaxel, Sirolimus, Dexametasona, Estradiol, Cilostazol, Talidomida, sus análogos, derivados y grupos de compuestos.

17. Estent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho por lo menos un principio activo se selecciona de entre péptidos, oligonucleótidos o anticuerpos.

18. Estent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 1 y 99% en peso de dicha composición.

19. Estent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, cuando dicho principio activo tiene una IC50 del orden de nanomolar, dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 1 y 35% en peso de dicha composición.

20. Estent según la reivindicación 19, en el que dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 3 y 33% en peso de dicha composición.

21. Estent según la reivindicación 20, en el que dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 3, 5 y 10% en peso de dicha composición.

22. Estent según la reivindicación 21, en el que dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 3, 5 y 7% en peso de dicha composición.

23. Estent según la reivindicación 19, en el que dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 14 y 33% en peso de dicha composición.

24. Estent según la reivindicación 19, en el que, cuando dicho principio activo tiene una IC50 en el rango entre nanomolar y micromolar, dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 60 y 90% en peso de dicha composición.

25. Estent según la reivindicación 24, en el que dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 65 y 80% en peso de dicha composición.

26. Estent según la reivindicación 18, en el que, cuando dicho principio activo tiene una IC50 en el rango entre nanomolar y micromolar, dicho por lo menos un principio activo está comprendido entre 1% y 35% en peso de dicha composición.