Composición líquida autoemulsionable de florfenicol destinada a ser incorporada al agua bebida por el ganado.

Composición líquida autoemulsionable destinada a ser incorporada al agua de la bebida del ganado que incluyeal menos:

- Entre 1 y 12 % del principio activo Florfenicol en peso, con respecto al volumen total de la composición;

- Al menos un 50% en peso, con respecto al volumen total de la composición (p/v) de PEG-8 caprílico/cápricoglicéridos; y

- Al menos un 5% en peso, con respecto al volumen total de la composición (p/v) de un agente tensoactivo elegidoentre los esteres lipófilos del poliglicerol y los esteres del propilenglicol que incluyen ácidos grasos en C8-C18.

Composición líquida autoemulsionable de florfenicol destinada a ser incorporada al agua bebida por el ganado La presente invención abarca una composición líquida autoemulsionable que incluye el principio activo Florfenicol, destinada a ser incorporada al agua que bebe el ganado y, en particular, el agua de los cerdos, las aves de corral, ovinos, caprinos y bovinos. Abarca en particular, una composición, líquida auto-emulsionable de Florfenicol de uso veterinario.

El ganado sufre todo tipo de enfermedades, y la mayoría de entre ellas son contagiosas. El riesgo es pues importante, cuando aparecen síntomas en un animal, de verlos propagarse rápidamente a todo el grupo con el que vive, y a los demás grupos cercanos. Asimismo, es a menudo necesario, en cuanto aparece una patología en un animal, tratar rápidamente, a la vez que éste, todos los animales albergados en el mismo recinto ganadero, administrándoles el mismo tratamiento curativo o preventivo.

La vía de administración más adecuada, para tratar un número elevado de animales, además de incorporar una medicación en un alimento seco o húmedo, es la incorporación de este tipo de medicación en el agua que beben. En efecto, los animales enfermos siguen bebiendo, para compensar la hipertemia y la deshidratación, aunque su apetito se reduzca. Además, con respecto al alimento seco o húmedo, el uso del agua de bebida permite implementarlo con flexibilidad y continuidad, modulando la dosis y asociando el tratamiento. El uso del agua de bebida asegura también una mayor homogeneidad del tratamiento y regularidad de dosificación. Por fin, el agua de la bebida también garantiza, con respecto al alimento seco o húmedo, una rapidez de intervención y de asimilación de los tratamientos.

La ganadería intensiva actual está, en mayoría, equipada de circuitos de circulación del agua de la bebida. Estos circuitos alimentan comederos adaptados a animales de tamaño relativamente importante, como los cerdos o los terneros, o también, pequeñas pipetas especialmente adaptadas a los animales pequeños, como las aves de corral. Para la administración del Florfenicol en el agua de la bebida, se determina, en una primera fase, la concentración de consigna o dosis de empleo del Florfenicol en el agua de la bebida, teniendo en cuenta la posología prescrita, las tablas de crecimiento, así como el consumo medio de agua de los animales por tratar. Posteriormente, una vez determinada la concentración de consigna, se debe añadir en el circuito de circulación, la cantidad de la composición líquida concentrada de principio activo que permite obtener esta concentración de consigna en los comederos o en las pipetas donde van a desalterarse los animales por tratar. En regla general, la administración del principio activo pasa por una etapa de preparación de una dilución intermedia acuosa, en un recipiente de dilución intermedio, de los tratamientos del circuito de circulación. Esta dilución intermedia presenta una concentración de activo inferior a la concentración en principio activo de la composición líquida concentrada, y superior a la concentración de consigna. El uso de una composición líquida concentrada en principio activo, presenta numerosas ventajas. Se adapta perfectamente a las necesidades de estos animales. Sin embargo su preparación implica resolver numerosos problemas y, por consecuencia, es particularmente difícil.

En particular, el Florfenicol utilizado regularmente en el tratamiento del ganado, presenta una baja solubilidad, del orden de unos 1, 32 g/l, en el agua a temperatura ambiente. Esto plantea pues un problema para la preparación de la composición líquida concentrada, pero también en el momento de la dilución intermedia. Asimismo, en la dilución intermedia, la concentración en Florfenicol es generalmente mucho superior al umbral de solubilidad. Esto provoca, en particular, una heterogeneidad en esta dilución intermedia, debido a una sedimentación del principio activo, que provoca una mala distribución del Florfenicol en los comederos y en las pipetas, pero también un atasco de los diferentes elementos del circuito de circulación, que puede producirse a nivel del tubo de alimentación de una bomba de dosificación, a nivel de los órganos de mando que permiten la activación automática del circuito de circulación del agua, y a nivel de las pipetas, cuando el tratamiento está destinado a animales pequeños, como las aves de corral.

Resulta pues particularmente importante que la composición líquida concentrada en Florfenicol sea perfectamente homogénea y estable, en todas las fases de la dilución, y que permita obtener una disolución final en el agua de la bebida que se encuentra a nivel de los comederos y de las pipetas donde van a desalterarse los animales por tratar. Para el Florfenicol, análogo estructural del Tianfenicol que es un antibiótico sintético de amplio espectro, principalmente bacteriostático, ya existen composiciones concentradas, como el producto NUFLOR® comercializado por la sociedad Schering-Plough. Estas composiciones, que contienen una concentración en Florfenicol de un 2, 3% en peso, con respecto al volumen total de la composición (p/v) , presentan sin embargo algunos inconvenientes, mencionados en lo anterior.

Asimismo, las composiciones que han existido hasta la fecha, no proporcionan una solubilidad suficientemente efectiva de las partículas de principio activo, en los comederos y las pipetas de los animales, al diluirse la preparación en el agua de la bebida, con una cristalización más o menos consecuente, según la dilución buscada. Además, composiciones así se deben conservar, obligatoriamente, a una temperatura inferior a 25°C, y presentan una conservación muy limitada, tras la dilución en el agua de la bebida.

Para resolver este problema, una de las soluciones aportadas, divulgada en la solicitud internacional WO 02/49609, consiste en obtener una suspensión acuosa de principio activo, cuyo tamaño medio de las partículas sea inferior a 20 micrones. Esto requiere obtener previamente un principio activo micronizado, antes de su incorporación en la suspensión. Esta solución, dada la naturaleza de los principios activos, que presentan una velocidad de disolución muy baja, no da total satisfacción en el proceso de dilución. En efecto, en el recipiente de dilución, así como en los comederos y las pipetas, aparece un fenómeno de sedimentación que crea un gradiente de concentración en el agua de la bebida. Además, el profesional sabe que resulta muy difícil obtener partículas de un tamaño inferior a 5 micrones, excepto mediante técnicas complejas y costosas. Este inconveniente hace que la aplicación de esta solución sea más compleja.

Una solución a este problema que se plantea consiste en la realización de una composición líquida autoemulsionable que incluya un principio activo y que se pueda someter a una dilución acuosa, con un índice del activo que pueda ser superior al límite de solubilidad del activo en el agua, a la vez que respete:

-La integridad del activo y la homogeneidad de la distribución del activo en la dilución correspondiente;

-La estabilidad física de la dilución correspondiente inhibiendo o limitando cualquier sedimentación;

-La capacidad para poder trasladar la dilución correspondiente al agua de la bebida del ganado, utilizando

los procesos clásicamente disponibles; y asegurando una solubilidad rápida y total del principio activo, en el

agua de la bebida.

La solicitud internacional PCT WO2004/014341 describe una composición farmacéutica para la administración oral, incluyendo una microemulsión que contiene Florfenicol, como principio activo, y en la que la microemulsión se obtiene añadiendo un aceite y un agente tensoactivo a una solución de Florfenicol, en un medio de dispersión hidrófilo o anfililo. La solicitud internacional PCT WO02/053131 describe, por su parte, composiciones farmacéuticas que incluyen un principio activo muy lipófilo que permite incrementar la disponibilidad de los principios activos insolubles en los solventes indicados bajo la denominación MIDDS® (Micellar Improved Drug Deliver y Solution) . Por fin, la solicitud internacional PCT WO99/56727 describe composiciones capaces de formar una emulsión o una microemulsión aceite en agua, tras dilución en una solución acuosa.

Por consecuencia, la presente invención se ha fijado como objetivo poder disponer de una composición que contenga al menos el principio activo Florfenicol, apto para el tratamiento de los animales en ganadería intensiva, en particular los cerdos, las aves de corral, los ovinos, caprinos y bovinos, presentándose bajo la forma de una composición líquida autoemulsionable estable,... [Seguir leyendo]

1. Composición líquida autoemulsionable destinada a ser incorporada al agua de la bebida del ganado que incluye al menos:

- Entre 1 y 12 % del principio activo Florfenicol en peso, con respecto al volumen total de la composición;

- Al menos un 50% en peso, con respecto al volumen total de la composición (p/v) de PEG-8 caprílico/cáprico glicéridos; y

- Al menos un 5% en peso, con respecto al volumen total de la composición (p/v) de un agente tensoactivo elegido entre los esteres lipófilos del poliglicerol y los esteres del propilenglicol que incluyen ácidos grasos en C8-C18.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensoactivo, elegido entre los esteres lipófilos del poliglicerol y los esteres del propilenglicol que incluyen ácidos grasos en C8-C18, es un éster oleico del poliglicerol, un éster láurico del propilenglicol o un éster caprílico del propilenglicol.

3. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente tensoactivo, elegido entre los esteres lipófilos del poliglicerol y los esteres del propilenglicol que incluyen ácidos grasos en C8-C18, representa entre un 5 y un 40% en peso, con respecto al volumen total de la composición (p/v) /

4. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque incluye además un agente tensoactivo no iónico, elegido entre los poliéteres de aceite de ricino hidrogenado y de óxido de etileno, los monoesteres de polioxietilen-sorbitán, los esteres de ácido graso y de oligoetilenglicoles, los éteres de alcoholes grasos y de oligoetilenglicoles.

5. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque incluye además un solvente, elegido entre los éteres de glicol, los polietilenglicoles, los derivados pirrolidina-2-one N-Substituidos (C1-C4) o no, la pirrolidina-2-one y la N-metil-2-pirrolidina.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como medicamento de uso veterinario.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por incluir:

- Entre 4 y 5 g de Florfenicol por 100 ml;

- Entre 14 a 18 g de un éster láurico del propilenglicol o de un éster oleico del poliglicerol por 100 ml; y

- Entre 82 y 90 g de PEG-8 caprílico/cáprico glicéridos por 100 ml.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada por incluir:

- Entre 2 y 3 g de Florfenicol por 100 ml;

- Entre 11 y 13 g de un éster láurico del propilenglicol por 100 ml;

- Entre 21 y 32 g de PEG-20 sorbitán monooleato por 100 ml; y

- Entre 55 y 75 g de PEG-8 caprílico/cáprico glicéridos por 100 ml.

9. Proceso de incorporación de una composición, según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el agua de la bebida del ganado, caracterizada porque incluye las siguientes etapas de:

-Dilución de dicha composición autoemulsionable en el agua de un recipiente de dilución (3) de manera a formar una emulsión; e

-Incorporación de dicha emulsión, a la dosis deseada, en el agua de la bebida del ganado.

10. Uso de una composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de una emulsión apta para ser diluida en el agua de la bebida, para tratar al ganado.

11. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento administrable por vía oral, apto para ser diluido en el agua de la bebida, para prevenir o tratar las enfermedades del ganado.