Composición farmacéutica oral de nifedipino.

Composición farmacéutica oral líquida que es una solución y comprende:

a) una cantidad de nifedipino comprendida entre el 0.1% y el 1% p/p;

b) una cantidad de etanol comprendida entre el 38% y el 58% p/p;

c) una cantidad de agua comprendida entre el 4% y el 12% p/p;

d) una cantidad de glicerina comprendida entre el 30% y el 50% p/p; y

e) opcionalmente, otros excipientes farmacéuticos o portadores;

siendo la suma total de los componentes igual al 100% p/p,

y estando la composición sustancialmente libre de polietilenglicol y sus derivados seleccionados éteres depolietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán yoxiestearatos de polietilenglicol, donde sustancialmente libre es que el polietilenglicol y cada uno de sus derivadosestán en una cantidad del 0% al 0,1% p/p.

Composición farmacéutica oral de nifedipino La presente invención se refiere al campo de la farmacia. Más específicamente, la invención se refiere al desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas. Estado de la Técnica Anterior El nifedipino es un fármaco de tipo dihidropiridina que actúa bloqueando el canal celular del calcio. Su nombre químico es 4- (2'-nitrofenil) -2, 6-dimetil-3, 5-dicarbometoxi-1, 4-dihidropiridina y se representa mediante la fórmula:

H

El nifedipino inhibe el proceso de contracción de la musculatura vascular lisa provocando la dilatación arterial, que a su vez provoca un aumento del caudal sanguíneo y de la oxigenación del miocardio. El nifedipino actúa con menos intensidad sobre el músculo cardiaco reduciendo su potencial de contracción y su conductividad cardiaca, y por lo tanto, contribuyendo al incremento del caudal sanguíneo.

Bayer comercializa el nifedipino bajo el nombre comercial de Adalat® en la forma farmacéutica de comprimidos, cápsulas duras y blandas, con y sin perfiles de liberación modificados, y en dosis de 10, 20, 30, o 60 mg. Adalat® está aprobado en la Unión Europea (UE) y en los Estados Unidos de América como antihipertensivo, agente antianginal, y como dilatador del sistema vascular periférico. En la UE, el nifedipino está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial, la angina y el síndrome de Reynaud.

Se han descrito varios usos del nifedipino para los que el fármaco no está aprobado, por ejemplo como agente tocolítico, es decir, como inhibidor del parto prematuro. Para el tratamiento del parto prematuro el nifedipino es preferible a los beta-agonistas utilizados tradicionalmente debido a que presenta menos efectos secundarios (cfr. King JF. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD002255) . Los estudios revisados por King et al. utilizan regímenes de administración con dosis altas que varían entre 30 mg/día y 160 mg/día para detener las contracciones prematuras, y entre 40-120 mg/día para los tratamientos de mantenimiento que duran varias semanas. King et al. notan la falta de una forma farmacéutica de nifedipino apropiada para la administración en dichos tratamientos.

Las cápsulas orales de gelatina blanda y liberación inmediata de nifedipino de Adalat® comprenden tal cantidad de PEG que no pueden utilizarse en casos en los que es necesaria una dosis alta de nifedipino, ya que significaría ingerir diariamente una cantidad de PEG superior a la considerada aceptable por la Organización Mundial de la Salud (cfr. Who Technical Report 1980, vol. 648, pg. 19) . Además, las composiciones de Adalat no permiten ajustar las dosis de nifedipino para los diferentes pacientes a los que se administra ni para los usos de nifedipino para los cuales no está indicado.

La US 2009/0130198 describe composiciones orales que comprenden surfactantes que forman una emulsión cuando están en contacto con los fluidos gastrointestinales. Para entregar la composición al tracto gastrointestinal la composición descrita está en forma de una cápsula sellada blanda o dura.

Se han desarrollado composiciones oficinales y para uso clínico de nifedipino que pretenden superar las limitaciones de las composiciones sólidas orales en relación con la administración y la dosificación. Las composiciones líquidas orales de nifedipino han mostrado ser las formas del medicamento con mayor eficiencia biofarmacéutica.

Sin embargo, el nifedipino es un producto muy insoluble que necesita uno o más co-solventes orgánicos o agentes solubilizantes para obtener una solución apropiada. La patente US 4.537.898 describe composiciones orales líquidas de nifedipino que comprenden polietilenglicol (PEG) , sus derivados, y opcionalmente sus mezclas con otros diluyentes, por ejemplo agua etanol y glicerol. De manera similar, la US 4857312 describe soluciones de nifedipino que comprenden PEG, etanol y polivinilpirrolidona que son apropiadas para esprayar. Desafortunadamente, la necesidad de utilizar PEG y derivados del PEG hace que estas composiciones no sean apropiadas debido a las limitaciones toxicológicas de su uso cuando se necesitan altas dosis diarias de nifedipino. Dicha patente no proporciona datos de biodisponibilidad ni de la variabilidad inter-individual de las composiciones que comprenden nifedipino. Además, el desagradable sabor de dichas soluciones normalmente dificulta el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

En los lugares donde no hay disponibilidad de composiciones oficinales de nifedipino, la composición líquida para uso hospitalario se prepara, con la dosis específica para cada individuo, a partir de suspensiones extemporáneas de nifedipino o de los comprimidos de liberación inmediata (cf. Helin-Tanninen, M. J. Clin. Pharm. Therap.; 2001, 26, 4957) . Estas composiciones están limitadas por la baja solubilidad del nifedipino, lo que disminuye su absorción y empeora la reproducibilidad de las composiciones y, por lo tanto, aumenta la variabilidad de su eficacia.

McGilveray et al., Phar. Res., 1992, vol. 9 (5) , pgs. 683-686, describe el efecto de una dosis aguda de alcohol en la biodisponibilidad de Adalat®. Los resultados del estudio muestran que la administración concomitante de Adalat® oral sólido y de una dosis aguda de 75 ml de etanol aumenta la biodisponibilidad del nifedipino, principalmente a causa del efecto inhibitorio del etanol sobre el metabolismo del nifedipino. Los resultados del régimen de co-administración propuesto muestran una alta variabilidad inter-individual en la absorción sistémica del nifedipino. Además, la alta cantidad de etanol administrada por McGilveray et al. hace que el régimen de administración propuesto en el documento sea totalmente inapropiado para su uso farmacéutico debido a los efectos tóxicos de dosis tan altas de etanol. En los productos farmacéuticos es preferible la utilización de pequeñas cantidades de etanol.

Además, se ha descrito una alta variabilidad en los niveles séricos de nifedipino cuando se administran composiciones de Adalat®, incluso en sus formas de liberación prolongada (cf. Marin, T. Z. et al, Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2007, 27 vol.3, pgs. 260-263) .

Adicionalmente, las composiciones oficinales no pueden asegurar una reproducibilidad tan alta como la de los procesos industriales.

Por lo tanto, tal como resulta evidente del estado de la técnica anterior descrito arriba, sería deseable disponer de composiciones farmacéuticas mejoradas de nifedipino que permitieran la administración, en una o más tomas, de la dosis diaria de nifedipino que es necesaria para los usos de nifedipino para los que no está indicado, por ejemplo para la detención del parto prematuro, sin riesgos toxicológicos debidos a una sobredosis de PEG o excipientes peguilados.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El solicitante ha encontrado que una composición farmacéutica oral que comprende 0.1%-1% de nifedipino, 38%58% de etanol, 4%- 12% de agua, y glicerina en una cantidad comprendida entre el 30% y el 50%, permite la administración, en una o más tomas, de la dosis diaria de nifedipino necesaria para los usos para los que nifedipino no está aprobado, por ejemplo para la detención del parto prematuro, que pueden ser mayores de 120 mg de nifedipino, sin ningún riesgo toxicológico debido a una sobredosis de PEG o de excipientes peguilados.

Sorprendentemente, la composición farmacéutica de la invención permite, además, disminuir la variabilidad interindividual de la absorción sistémica de nifedipino cuando se administra en forma de Adalat solo o cuando se co-administra Adalat con una dosis aguda de etanol, mientras se incrementa la biodisponibilidad de Adalat. Este efecto es ventajoso ya que permite obtener efectos fisiológicos reproducibles en los pacientes y diseñar los regimenes de administración más adecuados para las indicaciones terapéuticas autorizadas de nifedipino así como para sus otros usos.

Aunque cada una de las ventajas citadas de la composición farmacéutica de la invención es un avance importante del estado de la técnica, la combinación de ellas proporciona una composición farmacéutica especialmente adecuada para algunos de los usos para los que nifedipino no está autorizado y que precisan de un efecto farmacológico muy controlado, es decir de una variabilidad inter-individual disminuida, y de la administración de dosis altas de nifedipino.

El efecto mejorado de las composiciones farmacéuticas de la invención se consigue sin la necesidad de utilizar PEG

o excipientes peguilados y con un contenido de etanol que hace que la composición de la presente invención sea apropiada para uso farmacéutico, y permite el uso de mayores... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica oral líquida que es una solución y comprende: a) una cantidad de nifedipino comprendida entre el 0.1% y el 1% p/p; b) una cantidad de etanol comprendida entre el 38% y el 58% p/p; c) una cantidad de agua comprendida entre el 4% y el 12% p/p; d) una cantidad de glicerina comprendida entre el 30% y el 50% p/p; y e) opcionalmente, otros excipientes farmacéuticos o portadores; siendo la suma total de los componentes igual al 100% p/p, y estando la composición sustancialmente libre de polietilenglicol y sus derivados seleccionados éteres de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y oxiestearatos de polietilenglicol, donde sustancialmente libre es que el polietilenglicol y cada uno de sus derivados están en una cantidad del 0% al 0, 1% p/p.

2. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 1, donde la cantidad de glicerina está comprendida entre el 40% y el 46% p/p.

3. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 2, donde la cantidad de glicerina está comprendida entre el 42% y el 44% p/p.

4. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 1-3, donde la cantidad de etanol está comprendida entre el 43% y el 53% p/p.

5. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 4, donde la cantidad de etanol está comprendida entre el 45% y el 50%.

6. La composición farmacéutica oral líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la cantidad de agua está comprendida entre el 6% y el 10% p/p.

7. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 6, donde la cantidad de agua está comprendida entre el 7% y el 9% p/p.

8. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 1 en forma de solución que tiene la siguiente composición a) una cantidad de nifedipino comprendida entre el 0.3% y el 0.7% p/p; b) una cantidad de etanol comprendida entre el 45% y el 50% p/p; c) una cantidad de agua comprendida entre el 7% y el 9% p/p; y d) una cantidad de glicerina comprendida entre el 42% y el 44% p/p.

9. La composición farmacéutica oral líquida según la reivindicación 8, que comprende además e) al menos un conservante en una cantidad comprendida entre el 0.05% y el 0.5% p/p; f) al menos un edulcorante en una cantidad comprendida entre el 0.02% y el 0.8% p/p; y g) opcionalmente, al menos un agente colorante o al menos un agente aromatizante, cada uno de ellos en una cantidad comprendida entre el 0.01% y el 0.07% p/p.

10. Composición farmacéutica oral líquida como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en detener y/o tratar un desorden agudo.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su uso en la detención y/o el tratamiento del parto prematuro, la angina, infarto, o el síndrome de Raynaud.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en la detención del parto prematuro.

REFERENCIASºCI.ADAS ºENºVA ºDESCRIPCION

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentosºdeºpatentesºcitadosºenºdaºdescripción • US 20090130198 ºA:º00007] • US 4537898 A º0000]º

• US 4857312 A º0000]º

Viteraturaºdiaerenteºdeºpatentesºcitadasºenºdaºdescripción

•ºIINJººF.ºetºad. Cochrane Database of Systematic •ºACJIVVERAY ºetºad. Phar. Res., 1992, vol. 9 (5) , Reviews 2003, 2003 º00005.

68. 686 000::] º00060º

• Who Technical Report, 1980, vol. 648, 19 00006] •ºAARIN, º..ºº. etºad. Journal of Obstetrics and

•ºEEVINT.ANNINEN, ºA.ºº. Clin. Pharm. Gynaecology, 2007, vol. 3 (27) .

26. 263 000:3] Therap., 2001, vol. 26.

4. 57 000::]