Composición de diagnóstico que comprende cationes de plasma que tiene un perfil superior de seguridad.

Una composición de diagnóstico que comprende un Compuesto I **Fórmula**

un vehículo farmacéuticamente aceptable;

y disuelto en ella un compuesto de sodio y un compuesto de calcio que proporcionan una concentración de iones sodio 40-50 mM y una concentración de iones calcio 0,1-0,7 mM.

DESCRIPCIONº

Composición de diagnóstico que comprende cationes de plasma que tiene un perfil superior de seguridad.

La presente invención se refiere a una nueva composición de diagnóstico de rayos X que exhibe un superior perfil de seguridad cardiaca. La composición comprende un dímero yodado no iónico en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a métodos para generar imágenes usando tal composición de diagnóstico.

Toda la generación de imágenes de diagnóstico está basada en la consecución de diferentes niveles de señal de diferentes estructuras dentro del cuerpo. De este modo en la generación de imágenes por rayos X, por ejemplo, para que una estructura corporal dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la de los tejidos circundantes. La diferencia de señal entre la estructura corporal y sus alrededores se denomina frecuentemente contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a los medios para mejorar el contraste en la generación de imágenes de diagnóstico dado que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura corporal y sus alrededores mayor será la calidad de las imágenes y mayor será su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, cuanto mayor sea el contraste más pequeñas serán las estructuras corporales que se pueden visualizar en los procedimientos de generación de imágenes, es decir, el contraste incrementado puede conducir a resolución espacial aumentada. La calidad de las imágenes de diagnóstico depende mucho del nivel de ruido inherente en el procedimiento de generación de imágenes, y se puede ver de este modo que la relación del nivel de contraste al nivel de ruido representa un factor de calidad de diagnóstico efectivo para las imágenes de diagnóstico. Conseguir la mejora de tal factor de calidad de diagnóstico ha sido durante mucho tiempo y sigue siendo una meta importante.

En técnicas tales como rayos X, un enfoque para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales que mejoran el contraste formulados como medio de contraste dentro de la región del cuerpo de la que se están generando imágenes. De este modo, para rayos X, los primeros ejemplos de agentes de contraste eran sales de bario inorgánicas insolubles que mejoraban la atenuación de los rayos X en las zonas del cuerpo en las que se distribuían. Durante los últimos 50 años el campo de los agentes de contraste de rayos X ha estado dominado por compuestos que contienen yodo soluble. Los medios de contraste (CM) comercialmente disponibles) que contienen agentes de contraste yodados se clasifican usualmente como monómeros iónicos tales como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial Gastrografen™) , dímeros iónicos tales como ioxaglato (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial Hexabrix™) , monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial Omnipaque™) , iopamidol (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial Isovue™) , iomeprol (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado con el nombre comercial Visipaque™) . La seguridad clínica de los medios de contraste de rayos X yodados se ha mejorado continuamente durante las décadas recientes por medio del

desarrollo de nuevos agentes; de monómeros iónicos (Isopaque™) a monómeros no iónicos (por ejemplo, Omnipaque™) y dímeros no iónicos (por ejemplo, Visipaque™) . Sin embargo, incluso los enormemente refinados medios de contraste de rayos X actualmente en el mercado exhiben un bajo grado de efectos secundarios clínicamente indeseables, tales como nefropatía inducida por el contraste (CIN) , sucesos cardíacos adversos, y reacciones adversas retrasadas (DARs) . Consecuentemente, hay una necesidad clínica de un nuevo y más seguro medio de contraste de rayos X, especialmente con respecto a las investigaciones de diagnóstico que implican pacientes en los que hay un riesgo de estos efectos secundarios.

La utilidad de los medios de contraste está gobernada en gran medida por su toxicidad, por su eficacia de diagnóstico, por los efectos adversos que puede tener en el sujeto al que se administra el medio de contraste, y por la facilidad de producción, almacenamiento y administración. A la toxicidad y efectos biológicos adversos de un medio de contraste contribuyen los componentes del medio de formulación, es decir, de la composición de diagnóstico, por ejemplo, el disolvente o el vehículo así como el agente de contraste mismo y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónico y también por sus metabolitos.

El número de procedimientos de arteriografía coronaria continúa aumentando de acuerdo con las capacidades de expansión de las intervenciones coronarias, que incluyen la angioplastia coronaria transluminal percutánea, implantación de stents, y la administración intracoronaria de compuestos terapéuticos. Se realizan alrededor de 70 millones de procedimientos, una mayoría de ellos relacionados con el corazón, en el mundo anualmente. Los efectos secundarios severos causados por los medios de contraste radiográfico yodados son raros, pero pueden ocurrir en pacientes de alto riesgo y durante la intervención coronaria percutánea.

En la arteriografía coronaria la sangre en las arterias coronarias idealmente debía ser completamente reemplazada por un bolo de medio de contraste radiográfico yodado para maximizar la atenuación de las radiografías y por ello optimizar la generación de imágenes de diagnóstico. Cuando el medio de contraste reemplaza a la sangre, las moléculas del medio de contraste provocan efectos quimiotóxicos y osmóticos en los vasos coronarios y también alteraciones en las concentraciones de electrolitos, viscosidad y tensión de oxígeno. Estas alteraciones pueden influir en la fuerza contráctil y el ritmo cardíaco y provocar fibrilación ventricular (VF) . La inyección selectiva de medios de contraste en las arterias coronarias induce efectos fisiológicos y hemodinámicos regionales. Las arritmias ventriculares serias, así como la cardiodepresión, son complicaciones conocidas de la arteriografía coronaria que pueden estar relacionadas con los medios de contraste.

Los documentos WO91/13636 y WO90/11094, ambos de Nycomed AS (ahora GE Healthcare AS) , se refieren a medios de contraste de rayos X y a sus formulaciones que incluyen diferentes sales. También hay numerosos estudios sobre las ventajas de formulaciones de agentes de contraste de rayos X con la inclusión de sales, principalmente NaCl, en la bibliografía. Se han realizado estudios en corazones aislados de ratas (Jynge et al.,

Investigative Radiology 1993, 28, 20-25) y conejos (Bååth et al, Investigative Radiology 1993, 28, 223-227) , en perros (Pedersen et al., Acad. Radiol. 1994, 1, 136-144) y en cerdos. Es de particular relevancia el estudio de Chai et al. (Acad. Radiol. 2004, 11, 583-593) en el que se muestra que una formulación de iodixanol que contiene NaCl 19 mM y CaCl2 0, 3 mM exhibe una menor frecuencia de fibrilación ventricular que el iodixanol solo.

Jacobsen et al., Investigative Radiology 1993; 28, 917-924 muestra que las inyecciones rápidamente repetidas de medios de contraste en perros dan como resultado efectos aditivos en inotropía y potencial de acción monofásico mientras que la disolución de Ringer no tenía ningún efecto. Esto se investigó para entender como la angiografía en la práctica clínica, en la que las inyecciones repetidas no son infrecuentes para llenar todo el árbol coronario, puede inducir cambios de parámetros cardíacos y conducir a complicaciones.

La actual formulación comercializada de iodixanol, 320 mgI/ml contiene iones sodio 19 mM e iones calcio 0, 3 mM

(Visipaque™) . Se ha mostrado experimentalmente que esta formulación exhibe un perfil de seguridad cardiaca superior comparado con iodixanol sin sales añadidas, principalmente por medio de estudios en vivo en un modelo cardíaco de cerdo, pero también por medio de estudios en corazones aislados de animales. En estudios similares se ha mostrado que el isohexol también muestra una tolerabilidad cardíaca incrementada cuando se formula con sales añadidas, principalmente NaCl.

El documento WO 2009/008734 de GE Healthcare AS describe una nueva clase de compuestos y su uso como agentes de contraste de rayos X. Los compuestos son dímeros que contienen dos grupos fenilo yodado unidos. El puente que une los dos grupos fenilo yodado es una cadena alquileno de C3 a C8 opcionalmente substituido con uno a seis –OH o grupos OCH3. Una gama de compuestos... [Seguir leyendo]

1. Una composición de diagnóstico que comprende un Compuesto I

un vehículo farmacéuticamente aceptable;

y disuelto en ella un compuesto de sodio y un compuesto de calcio que proporcionan una concentración de iones sodi.

4. 50 mM y una concentración de iones calcio 0, 1-0, 7 mM.

2. Una composición de diagnóstico según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de sodio que proporciona una concentración de iones sodi.

4. 47 mM.

3. Una composición de diagnóstico según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de sodio que 10 proporciona una concentración de iones sodi.

4. 46 mM.

4. Una composición de diagnóstico según la reivindicación 1, que comprende un compuesto de sodio que proporciona una concentración de iones sodio 45 mM.

5. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un compuesto de calcio que proporciona una concentración de iones calcio 0, 3-0, 6 mM.

6. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un compuesto de calcio que proporciona una concentración de iones calcio 0, 4-0, 5 mM.

7. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un compuesto de calcio que proporciona una concentración de iones calcio 0, 5 mM.

8. Una composición de diagnóstico según la reivindicación 1, en la que la relación entre la concentración de 20 iones sodio y la concentración de iones calcio está entre 63 y 117.

9. Una composición de diagnóstico que comprende un Compuesto I

un vehículo farmacéuticamente aceptable;

y disuelto en ella un compuesto de sodio y un compuesto de calcio en el que la relación entre la concentración de 25 iones sodio y la concentración de iones calcio está entre 40 y 45.

10. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el compuesto de sodio y el compuesto de calcio son sales que comprenden contraiones seleccionados del grupo de cloruro, sulfato, fosfato e hidrogenocarbonato.

11. Una composición de diagnóstico según la reivindicación 10, en la que el compuesto de sodio es cloruro de 30 sodio y el compuesto de calcio es cloruro de calcio.

12. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende adicionalmente EDTA y/o TRIS.

13. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como medio de contraste de rayos X en diagnósticos de rayos X o generación de imágenes de rayos X.

14. Una composición de diagnóstico según la reivindicación 13, en la que el uso incluye examinar el cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y recoger datos del examen.

15. Una composición de diagnóstico según cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, en la que el uso es un método de arteriografía coronaria.

ºiuura 1. Comparación de la distribución de radiactividad en ratas Wistar macho y hembra 48 horas después de la administración de Compuesto I marcado [123I]. Excreción total = suma de radiactividad en la vejiga y orina más las heces.

ºiuuraº2. Frecuencia de fibrilación ventricular causada por la inyección de manintol (Mann; 275 mM) , Manitol + sodio y calcio añadidos (Mann + Na/Ca; manitol 240 mM, NaCl 19 mM y CaCl2 0, 3 mM) , Iodixanol + Manitol (Iod-320 + Mann; 320 mgI/ml de Iodixanol y manitol 50 mM) , Visipaque™ (Iod-320; 320 mgI/ml de Iodixanol, NaCl 19 mM y CaCl2 0, 3 mM) y disolución de Ringer (Ringer, acetato de Ringer, KabiVitrum AB, Suecia) . El relleno de negro denota VF, el relleno de blanco denota no VF. Los datos están tomados de Chai et al.

ºiuura 5. Efecto del Compuesto I (con o sin Ca añadido) y Visipaque en la LVSP de 45 a 70 segundos desde el inicio de la inyección en la LAD de cerdos normales normalizado con inyección de lactato de Ringer (LR) . El volumen de inyección era 25 ml (0, 4 ml/s) . “GE-145 Ca+” es una composición de Compuesto I que contiene Na 45 mM, Ca 0, 5 mM, y “GE-145 Ca-” es una composición de Compuesto I que contiene Na 45 mM, y sin Ca añadido. Media±SEM. * =plt;0, 05 diferencia significativa con GE-145+ usando el test de Dunnett de dos vías.

ºiuura º. Efecto sobre los parámetros cardiovasculares después de la inyección de 40 ml (5 ml/s) de Lactato de Ringer, Compuesto I, Visipaque o Iopamidol en la LAD de cerdos normales. a) Cambio de LVSP normalizado a la línea base. b) Cambio de dP/dt normalizado a la línea base. Media±SD. * = diferencia significativa con lactato de Ringer, * plt;0, 005, ** plt;0, 01 usando ANOVA de dos vías con test posterior de Bonferroni.