Biomarcadores para cardiodiabetes.

Un método para determinar cardiodiabetes en un sujeto normoglicémico o de determinar si el sujeto sebeneficiaría de una terapia,

comprendiendo el método poner en contacto una muestra de un sujeto normoglicémicocon una composición que comprende un soporte sólido que comprende: (i) un ligando de unión de captura selectivopara adiponectina, (ii) un ligando de unión de captura selectivo para hsCRP y (iii) un ligando de unión de capturaselectivo para proinsulina intacta; y medir las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta en lamuestra.

Biomarcadores para cardiodiabetes

Campo de la invención La invención proporciona composiciones y métodos para determinar el estado de cardiodiabetes en un sujeto. La invención también proporciona composiciones y métodos para tratar a un sujeto que experimenta cardiodiabetes.

Antecedentes de la invención El síndrome metabólico comprende varios componentes que se han asociado con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. Un tipo de síndrome metabólico se denomina síndrome de resistencia a insulina o síndrome X y es un grupo de factores de riesgo que desempeñan un papel en la morbilidad de enfermedad

cardiovascular entre pacientes con sobrepeso y obesos y las personas con diabetes mellitus de tipo 2 (Véase en general, Deen, American Family Physician, 2004, 69: 2875-2882) . Un informe del Programa de Educación sobre Colesterol Nacional -Panel de Tratamiento de Adultos (NCEP-ATP III) identificó la cardiodiabetes como un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular.

La resistencia a insulina, obesidad abdominal, alta presión sanguínea y trastornos lipídicos (es decir, niveles elevados de triglicéridos y bajos niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) ) son todos características indicativas de cardiodiabetes. De acuerdo con el NCEP-ATP III, se considera que un sujeto que tiene tres cualesquiera de las anomalías anteriores está aquejado de síndrome metabólico. La Tabla 1 proporciona un sumario de dos definiciones diferentes para clasificar que un sujeto tiene síndrome metabólico.

TABLA 1

Componente Criterios de diagnóstico de la OMS Criterios de diagnóstico del ATP III (tres (resistencia a insulina más dos de los de los siguientes) siguientes)

Obesidad Relación de cintura y cadera: gt; 0, 90 (hombres) , Circunferencia de cintura: gt; 102 cm (40 abdominal/central gt; 0, 85 (mujeres) o BMI gt; 30 kg por m2 pulgadas) en hombres, gt; 88 cm (35 pulgadas) en mujeres Hipertrigliceridemia 150 mg por dl (! 1, 7 mmol por l) ! 150 mg por dl

Colesterol HDL bajo lt; 35 mg por dl (lt; 09 mmol por l) para hombres, lt; 40 mg por dl (lt; 1, 036 mmol por l) para lt; 39 mg por dl (lt; 1, 0 mmol por l) para mujeres hombres, lt; 50 mg por dl (lt; 1, 295 mmol por l) para mujeres Alta presión ! 18, 62/11, 97 kPa o uso documentado de ! 17, 29/11, 31 kPa o uso documentado de sanguínea terapia antihipertensiva terapia antihipertensiva Alta glucosa en Tolerancia a la glucosa alterada, glucosa en ! 110 mg por dl (! 6, 1 mmol por l) ayunas ayunas alterada, resistencia a insulina o diabetes Microalbuminuria Relación de albúmina urinaria y creatinina: 30 mg por g, o velocidad de excreción de albúmina: 20 ∀g por minuto (Reproducido de Deen, mencionado anteriormente)

Sumario de la invención No se identifica que los pacientes con resistencia a insulina y disfunción de células # sin elevación de glucosa en sangre padezcan diabetes mellitus. Estos pacientes normoglicémicos, sin embargo, experimentan el mismo riesgo cardiovascular elevado, que se liga predominantemente a la resistencia a insulina vascular. Esta afección se denomina en nueva instancia “cardiodiabetes” o “cardiocardiodiabetes”. La expresión “síndrome metabólico” también puede usarse en el presente documento para referirse a esta afección. Un sujeto cardiodiabético podría no mostrar

uno o más de los síntomas normales de diabetes incluyendo, pero sin limitación, hiperglicemia, fatiga, pérdida de peso no explicada, sed excesiva, micción excesiva, alimentación excesiva, mala curación de heridas, infecciones, estado mental alterado y visión borrosa. Un sujeto cardiodiabético tiene alto riesgo para enfermedad cardiovascular y puede experimentar acontecimientos tales como infarto de miocardio e ictus. Es decir, la diabetes mellitus, la cardiodiabetes y el síndrome metabólico son fenotipos de una patofisiología subyacente común.

La población de pacientes cardiodiabéticos ha experimentado un resultado peor en estudios epidemiológicos previos que los pacientes que se identifican y se tratan como diabéticos. Los biomarcadores de laboratorio clásicos para la diabetes no pueden identificar a estos pacientes cardiodiabéticos. Debido a las consideraciones patofisiológicas, los marcadores sustitutos para el metabolismo de la glucosa pueden no ser suficientes para describir el riesgo 45 cardiovascular de pacientes con cardiodiabetes, y no son suficientes para describir este riesgo para pacientes cardiodiabéticos.

La presente proporciona composiciones y métodos para detectar y tratar una enfermedad, particularmente cardiodiabetes, en un sujeto. Se conoce un gran número de biomarcadores para una diversidad de afecciones metabólicas, diabéticas y cardiovasculares. Véase Publicación US/2008/0057590. Sin embargo, se ha descubierto que adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta (y opcionalmente leptina u otros biomarcadores, como se perfila 5 posteriormente) en combinación son útiles como biomarcadores para cardiodiabetes, parcialmente porque, como se analiza posteriormente, cada uno permite la evaluación de un aspecto diferente de la enfermedad. Cada uno de estos biomarcadores por sí solo no conduce a un entendimiento completo del riesgo de un sujeto para experimentar cardiodiabetes. Por ejemplo, los niveles de adiponectina suprimidos por sí solos podrían indicar una patología, pero no necesariamente. La determinación de que el nivel de adiponectina de un sujeto se suprime y el nivel de hsCRP está elevado puede en cierto grado sugerir cardiodiabetes, pero no con la mayor certeza. Determinar además que el nivel de proinsulina intacta de un sujeto es elevado permite al practicante concluir que el sujeto tiene un riesgo elevado al 200% de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, medir la adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta proporciona la máxima cantidad de información con respecto a la patología de un sujeto mediante un número mínimo de biomarcadores. La adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta también tienen la ventaja práctica de ser

marcadores físicamente estables. Esto permite que las muestras se recojan y midan posteriormente, por ejemplo, en lotes, o como alternativa que no sea necesario usar manipulación especial de las muestras (tal como congelación inmediata, por ejemplo) .

En consecuencia, la presente invención proporciona composiciones y métodos para la detección y/o cuantificación de un conjunto de biomarcadores particulares (incluyendo, pero sin limitación, cualquier combinación de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta, así como combinaciones que incluyen leptina y/u otros marcadores analizados posteriormente) que permiten la determinación de cardiodiabetes en un sujeto. Sin dicha determinación, el tratamiento, y por lo tanto la reducción de acontecimientos cardiovasculares graves, podrían no producirse de otro modo.

La invención también proporciona selección de tratamiento reductor de riesgo eficaz y terapias para evitar complicaciones cardiovasculares. La invención proporciona marcadores biológicos que en diversas combinaciones pueden usarse en métodos para controlar a sujetos que se someten a terapias que afectan a la cardiodiabetes. Las indicaciones de cardiodiabetes permiten a un cuidador seleccionar o modificar las terapias o intervenciones para tratar a sujetos. Se han desarrollado varios fármacos para tratamiento de diabetes y están disponibles en el mercado. Los biomarcadores desvelados en el presente documento permiten determinar el nivel de respuesta de un sujeto a fármacos tales como fármacos antidiabéticos u otros fármacos descritos en el presente documento, y controlar la eficacia del tratamiento farmacológico. La presente invención se dirige particularmente al uso de un número mínimo de biomarcadores para proporcionar una cantidad máxima de información con respecto al estado de enfermedad de un sujeto.

Puede combinarse opcionalmente un panel de biomarcadores que consiste en adiponectina, hsCRP, proinsulina intacta (y opcionalmente leptina u otros biomarcadores, como se perfila posteriormente) con mediciones de otros biomarcadores para evaluar la cardiodiabetes.

En la práctica actual, la norma asistencial es administrar fármacos que reducen los síntomas de forma no específica. Como estas intervenciones fracasan en estadios posteriores, se persiguen enfoques más intensivos que conducen al uso de insulina y farmacoterapia múltiple; en ese momento, intentar tratar la patofisiología subyacente puede ser ineficaz. Por lo tanto, la invención también proporciona varios fármacos y combinaciones farmacológicas que pueden 45 administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad. Mediante las composiciones y métodos de la... [Seguir leyendo]

1. Un método para determinar cardiodiabetes en un sujeto normoglicémico o de determinar si el sujeto se beneficiaría de una terapia, comprendiendo el método poner en contacto una muestra de un sujeto normoglicémico con una composición que comprende un soporte sólido que comprende: (i) un ligando de unión de captura selectivo para adiponectina, (ii) un ligando de unión de captura selectivo para hsCRP y (iii) un ligando de unión de captura selectivo para proinsulina intacta; y medir las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta en la muestra.

2. El método de la reivindicación 1 donde la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de un análogo de GLP-1 y una insulina, y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, alto y alto; (b) alto, medio y alto; (c) medio, alto y alto; (d) bajo, alto y alto; (e) bajo, medio y alto; y (f) bajo, bajo y alto, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo,

medio y alto, respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

3. El método de la reivindicación 1 donde la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de un análogo de GLP-1, una insulina y un inhibidor de DPPIV, y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, bajo y alto; (b) medio, medio y alto; y (c) medio, bajo y alto, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto,

respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

4. El método de la reivindicación 1 donde la terapia comprende administrar metformina y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una glitazona, un análogo de GLP-1, un inhibidor de DPPIV y una insulina, y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, alto y bajo; (b) medio, alto y bajo; (c) bajo, alto y bajo; (d) bajo, medio y bajo; y (e) bajo, bajo y bajo, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1

3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

5. El método de la reivindicación 1 donde la terapia comprende administrar una metformina y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una glitazona, un inhibidor de DPPIV y una insulina, y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, medio y bajo; (b) alto, bajo y bajo; (c) medio, medio y bajo; y (d) medio, bajo y bajo, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para adiponectina, una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel

de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde la terapia no comprende administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una sulfonilurea y una glinida.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde la terapia comprende además administrar uno o más fármacos reductores de glucosa adicionales.

8. Uso de una composición para determinar cardiodiabetes en un sujeto normoglicémico, comprendiendo la

composición un soporte sólido que comprende: (a) un ligando de unión de captura selectivo para adiponectina, (b) un ligando de unión de captura selectivo para hsCRP y (c) un ligando de unión de captura selectivo para proinsulina intacta, siempre que el uso no sea un método de diagnóstico practicado en el cuerpo humano o animal.

9. El uso de la reivindicación 8 que comprende poner en contacto la composición con la muestra del sujeto y medir las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, alto y alto;

(b) alto, medio y alto; (c) medio, alto y alto; (d) bajo, alto y alto; (e) bajo, medio y alto; y (f) bajo, bajo y alto, entonces 65 la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de un análogo de GLP-1 y una insulina, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, bajo y alto;

(b) medio, medio y alto; y (c) medio, bajo y alto, entonces la terapia comprende administrar glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de un análogo de GLP-1, una insulina y un inhibidor de DPPIV, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, alto y bajo;

(b) medio, alto y bajo; (c) bajo, alto y bajo; (d) bajo, medio y bajo; y (e) bajo, bajo y bajo, entonces la terapia comprende administrar metformina y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una glitazona, un análogo de GLP-1, un inhibidor de DDPIV y una insulina, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 710 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, hsCRP y proinsulina intacta respectivamente se selecciona de (a) alto, medio y bajo; (b) alto, bajo y bajo; (c) medio, medio y bajo; y (d) medio, bajo y bajo, entonces la terapia comprende administrar metformina y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una glitazona, un inhibidor de DPPIV y una insulina, donde una concentración de adiponectina de gt;10 mg/l, 7-10 mg/l y lt;7 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para adiponectina; una concentración de hsCRP de 0-1 mg/l, gt;1-3 mg/l y gt;3-10 mg/l indica un nivel de riesgo bajo, medio y alto, respectivamente, para hsCRP; y una concentración de proinsulina intacta de ∋ 11 pmoles/l y gt;11 pmoles/l indica un nivel de riesgo bajo y alto, respectivamente, para proinsulina intacta.

14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12 donde la terapia comprende no administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una sulfonilurea y una glinida.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-14 donde la terapia comprende además administrar uno o más fármacos reductores de glucosa adicionales.

16. Una composición para determinar cardiodiabetes en un sujeto normoglicémico, comprendiendo la composición un soporte sólido que comprende ligandos de captura, donde dichos ligandos de captura consisten en:

(a) un ligando de unión de captura selectivo para adiponectina, 45 (b) un ligando de unión de captura selectivo para hsCRP y

(c) un ligando de unión de captura selectivo para proinsulina intacta.

17. La composición de la reivindicación 16 donde uno de los ligandos de unión de captura comprende un anticuerpo.

18. La composición de la reivindicación 16 o 17 donde la composición comprende además:

(a) un ligando de captura soluble selectivo para adiponectina,

(b) un ligando de captura soluble selectivo para hsCRP, y

(c) un ligando de captura soluble selectivo para proinsulina intacta. 55

19. La composición de la reivindicación 18 donde cada uno de los ligandos de captura solubles comprende un marcador detectable.

20. La composición de la reivindicación 19 donde un marcador detectable es un fluoróforo.

21. La composición de la reivindicación 19 donde un marcador detectable es una enzima conjugada.

22. La composición de la reivindicación 21 donde la enzima conjugada es peroxidasa de rábano rusticano.

23. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 16-22 que comprende además un detector.