Biomarcadores para la insulinorresistencia y disfunción de células beta.

Una composición que comprende un soporte sólido que comprende:

(a) un ligando de unión de captura selectivo para la adiponectina

(b) un ligando de unión de captura selectivo para el péptido C

(c) un ligando de unión de captura selectivo para la insulina, y

(d) un ligando de unión de captura selectivo para la proinsulina intacta.

Biomarcadores para la insulinorresistencia y disfunción de células beta

Campo de la invención La invención proporciona composiciones y métodos para determinar en un sujeto insulinorresistencia y/o disfunción de células ! pancreáticas. La invención también proporciona composiciones y métodos para tratar a un sujeto según su insulinorresistencia y/o disfunción de células ! pancreáticas.

Antecedentes de la invención El síndrome metabólico comprende diversos componentes que se han asociado con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. Un tipo de síndrome metabólico se denomina síndrome de insulinorresistencia o síndrome X, y es un grupo de factores de riesgo que desempeña una función en la morbilidad de enfermedades cardiovasculares entre pacientes con sobrepeso y obesos y en personas con diabetes mellitus de tipo 2. (Véase, en líneas generales, Deen, American Family Physician, 2004, 69: 2875-2882) . Un informe del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III) identificó el síndrome metabólico como un factor de riesgo independiente para enfermedades cardiovasculares.

La insulinorresistencia, la obesidad abdominal, la tensión arterial elevada y los trastornos lipídicos (es decir, niveles elevados de triglicéridos y niveles bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) ) son características indicativas del síndrome metabólico. De acuerdo con el NCEP-ATP III, se considera que un sujeto padece síndrome metabólico si tiene tres de estas anomalías anteriores. La Tabla 1 proporciona un resumen de dos definiciones diferentes para clasificar a un sujeto como que tiene síndrome metabólico.

El documento WO 2007/044860 divulga marcadores biológicos asociados con un riesgo aumentado de desarrollar diabetes, así como métodos de uso de dichos marcadores en el diagnóstico y pronóstico de diabetes.

TABLA 1

Criterios de diagnóstico de la OMS Criterios de diagnóstico del ATP III

Componente (insulinorresistencia más dos de los siguientes) (tres de los siguientes)

Obesidad abdominal/ central

Hipertrigliceridemia

Colesterol HDL bajo

Tensión arterial elevada glucosa en ayunas elevada

Microalbuminuria

Proporción de cintura con respecto a cadera: > 0, 90 (hombres) , > 0, 85 (mujeres) , o IMC > 30 kg por m2

mg por dl (≥ 1, 7 mmol por l)

< 35 mg por dl (< 0, 9 mmol por l) para hombres, < 39 mg por dl (< 1, 0 mmol por l) para mujeres

≥ 140/90 mm Hg o uso documentado de terapia antihipertensiva Tolerancia alterada a glucosa, tolerancia alterada en ayunas, insulinorresistencia, o diabetes Proporción de albúmina con respecto a creatinina en orina: 30 mg por g, o tasa de excreción de albúmina: 20 mcg por minuto

Perímetro de cintura: > 102 cm (40 pulgadas) en hombres, > 88 cm (35 pulgadas) en mujeres ≥ 150 mg por dl < 40 mg por dl (< 1, 036 mmol por l) para hombres, < 50 mg por dl (< 1, 295 mmol por l) para mujeres ≥ 130/85 mm Hg o uso documentado de terapia antihipertensiva

≥ 110 mg por dl (≥ 6, 1 mmol por l)

(Copiado de Deen, citado anteriormente)

Sumario de la invención Los pacientes con insulinorresistencia y disfunción de células ! sin elevación de glucemia no están identificados como que padecen diabetes mellitus. Sin embargo, estos pacientes normoglucémicos padecen el mismo riesgo cardiovascular elevado, que está predominantemente relacionado con la insulinorresistencia vascular. Recientemente a esta afección se la denomina “cardiodiabetes” o “cardiocardiodiabetes”. La expresión “síndrome metabólico” también puede usarse en el presente documento para referirse a esta afección. Un sujeto cardiodiabético puede no presentar uno o más de los síntomas normales de la diabetes incluyendo, pero sin limitación, hiperglucemia, fatiga, pérdida de peso inexplicable, sed excesiva, micción excesiva, sobrealimentación, mala cicatrización de heridas, infecciones, estado mental alterado y visión borrosa. Un sujeto cardiodiabético tiene un riesgo elevado de padecer una enfermedad cardiovascular y puede padecer episodios tales como infarto de miocardio e ictus. Es decir, la diabetes mellitus, la cardiodiabetes y el síndrome metabólico son fenotipos de una patofisiología común subyacente.

La población de pacientes cardiodiabéticos ha experimentado un desenlace desfavorable en estudios epidemiológicos previos en comparación con los pacientes que se han identificado y tratado como diabéticos. Los biomarcadores de laboratorio clásicos para la diabetes no pueden identificar a estos pacientes cardiodiabéticos. Debido a cuestiones patofisiológicas, los marcadores indirectos para el metabolismo de glucosa pueden ser insuficientes para describir el riesgo cardiovascular de pacientes con cardiodiabetes, y son insuficientes para describir este riesgo para pacientes cardiodiabéticos.

Un factor clave en la etiología de la diabetes de tipo 2 es la disfunción de células !. Diversos métodos de determinación conocidos de la función de células ! pueden implicar realizar ensayos individuales de insulina, péptido C y glucosa, a menudo mediante una puntuación según el modelo de evaluación homeostático (HOMA, Homeostatic Model Assessment) . Sin embargo, no se considera el posible impacto de fármacos y la influencia del tejido adiposo sobre las células !.

La presente invención proporciona composiciones y métodos que implican paneles biomarcadores que pueden describir una insulinorresistencia y función de células ! en un sujeto en el contexto metabólico. Se conoce una gran cantidad de biomarcadores para una variedad de afecciones metabólicas, diabéticas y cardiovasculares. Véase la 15 Publicación US/2008/0057590. Sin embargo, se ha descubierto que la adiponectina, el péptido C, la insulina y la proinsulina intacta en combinación son particularmente útiles como biomarcadores para la insulinorresistencia y disfunción de células !, debido en parte a que cada uno de ellos permite evaluar un aspecto diferente de enfermedad. Cada uno de estos biomarcadores en solitario no conduce a ningún entendimiento global del riesgo de un sujeto a la insulinorresistencia. La medición de la adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta proporciona la máxima cantidad de información relacionada con la patología de un sujeto a través de un número mínimo de biomarcadores. Diversos biomarcadores, tales como adiponectina y proinsulina intacta, tienen también la práctica ventaja de ser marcadores físicamente estables. Esto permite recoger y medir después las muestras, por ejemplo, en lotes, o como alternativa que no sea necesario usar ninguna manipulación especial de las muestras (tal como congelamiento inmediato, por ejemplo) .

Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones y métodos para la detección y/o cuantificación de un conjunto de biomarcadores particulares (incluyendo, pero sin limitación, cualquier combinación de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta, así como combinaciones que incluyan otros marcadores, indicados más adelante) que permitan determinar la insulinorresistencia en un sujeto. Sin dicha determinación, el

tratamiento, y por tanto la reducción de episodios cardiovasculares graves, no podrían producirse de otro modo.

La invención también proporciona selección eficaz de tratamiento y terapia en la reducción del riesgo para impedir complicaciones cardiovasculares. La invención proporciona marcadores biológicos que, en diversas combinaciones, pueden usarse en métodos para controlar a sujetos que están sometidos a terapias que influyen en la 35 insulinorresistencia. Los síntomas de insulinorresistencia permiten a un cuidador seleccionar o modificar terapias o intervenciones para el tratamiento de sujetos. Se han desarrollado diversos fármacos para el tratamiento de la diabetes y están disponibles en el comercio. Los biomarcadores divulgados en el presente documento permiten determinar un nivel de respuesta en un sujeto a fármacos tales como fármacos antidiabéticos u otros fármacos descritos en el presente documento, y controlar la eficacia del tratamiento farmacológico. La presente invención se refiere particularmente al uso de un número mínimo de biomarcadores para proporcionar una cantidad de información máxima en lo que respecta a la patología de un sujeto.

Un panel de biomarcadores que consiste en adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta puede opcionalmente combinarse con mediciones de otros biomarcadores para evaluar la insulinorresistencia.

La práctica actual... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un soporte sólido que comprende:

(a) un ligando de unión de captura selectivo para la adiponectina

(b) un ligando de unión de captura selectivo para el péptido C

(c) un ligando de unión de captura selectivo para la insulina, y

(d) un ligando de unión de captura selectivo para la proinsulina intacta.

2. La composición de la reivindicación 1, donde uno de los ligandos de unión de captura comprende un anticuerpo.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, donde la composición comprende adicionalmente:

(a) un ligando de captura soluble selectivo para la adiponectina 15 (b) un ligando de captura soluble selectivo para el péptido C

(c) un ligando de captura soluble selectivo para la insulina, y

(d) un ligando de captura soluble selectivo para la proinsulina intacta.

4. La composición de la reivindicación 3, donde cada uno de los ligandos de captura soluble comprende un marcador detectable.

5. La composición de la reivindicación 4, donde un marcador detectable es un fluoróforo.

6. La composición de la reivindicación 4, donde un marcador detectable es una enzima conjugada. 25

7. La composición de la reivindicación 6, donde la enzima conjugada es peroxidasa de rábano picante.

8. La composición de cualquier reivindicación anterior que adicionalmente comprende un detector.

9. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para determinar una terapia para un sujeto que presenta una insulinorresistencia.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende poner en contacto la composición con una muestra del

sujeto y medir las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta. 35

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) alto, alto, alto y alto; (b) alto, bajo, alto y alto; (c) medio, alto, alto y alto, de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar una glitazona y un análogo de insulina.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) medio, bajo, alto y alto; (b) alto, alto, bajo y alto; y (c) medio, alto, bajo y alto, de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar una glitazona y una insulina.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) alto, bajo, bajo y alto; y (b) medio, bajo, bajo y alto, de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una insulina, un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPPIV.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) bajo, alto, alto y alto; (b) bajo, bajo, alto y alto; (c) alto, alto, alto y bajo; y (d) bajo, alto, bajo y alto, de acuerdo con las

tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, una insulina y un análogo de GLP-1.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta es respectivamente bajo, bajo, bajo y alto de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, una insulina, un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPPIV.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las

concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) alto, bajo, alto y bajo; (b) medio, alto, alto y bajo; (c) bajo, alto, alto y bajo; y (d) alto, alto, bajo y bajo, de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, un inhibidor de DPPIV, un análogo de GLP-1 y una glitazona.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde si el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) medio, bajo, alto y bajo; (b) bajo, bajo, alto y bajo; (c) alto, bajo, bajo y bajo; (d) , medio, alto, bajo y bajo, (e) , medio, bajo, bajo y bajo, (f) bajo, alto, bajo y bajo, y ( g) bajo, bajo, bajo y bajo, de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5, entonces la terapia comprende administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, un inhibidor de DPPIV, un análogo de GLP-1 y una glitazona.

18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-16, donde la terapia comprende no administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una sulfonilurea y una glinida.

19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-18, donde la terapia comprende adicionalmente 15 administrar uno o más fármacos hipoglucemiantes adicionales.

20. Un método para determinar si un sujeto pertenece a una población que se beneficiaría de una terapia, comprendiendo el método poner en contacto una muestra del sujeto con la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8; y medir en la muestra las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta.

21. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar una glitazona y un análogo de insulina y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) alto, alto, alto y alto; (b) alto, bajo, alto y alto; (c) medio, alto,

alto y alto de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5.

22. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar una glitazona y una insulina y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) medio, bajo, alto y alto; (b) alto, alto, bajo y alto; y (c) medio, alto, bajo y alto de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5.

23. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una insulina, un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPPIV y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina

intacta se selecciona respectivamente de (a) alto, bajo, bajo y alto; y (b) , medio, bajo, bajo y alto de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5.

24. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, una insulina y un análogo de GLP-1, y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) bajo, alto, alto y alto, (b) bajo, bajo, alto y alto, (c) alto, alto, alto y bajo y (d) bajo, alto, bajo y alto de acuerdo a las tablas 2A, 3, 4, 5.

25. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar una glitazona y un fármaco o

combinación de fármacos seleccionados de metformina, una insulina, un análogo de GLP-1 y un inhibidor de DPPIVy donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta es respectivamente bajo, bajo, bajo y alto de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5.

26. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, un inhibidor de DPPIV, un análogo de GLP-1 y una glitazona y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) alto, bajo, alto y bajo; (b) medio, alto, alto y bajo; (c) bajo, alto, alto y bajo, (d) alto, alto, bajo y bajo de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5.

27. El método de la reivindicación 20, donde la terapia comprende administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de metformina, un inhibidor de DPPIV, un análogo de GLP-1 y una glitazona y donde el nivel de riesgo asociado con cada una de las concentraciones de adiponectina, péptido C, insulina y proinsulina intacta se selecciona respectivamente de (a) medio, bajo, alto y bajo; (b) bajo, bajo, alto y bajo; (c) alto, bajo, bajo y bajo, (d) medio, alto, bajo y bajo, (e) medio, bajo, bajo y bajo, (f) bajo, alto, bajo y bajo; y (g) bajo, bajo, bajo y bajo de acuerdo con las tablas 2A, 3, 4, 5.

28. El método de cualquiera de las reivindicacione.

2. 26, donde la terapia no comprende administrar un fármaco o combinación de fármacos seleccionados de una sulfonilurea y una glinida.

29. El método de cualquiera de las reivindicacione.

2. 28, donde la terapia comprende adicionalmente administrar uno o más fármacos hipoglucemiantes.

FIG 1A

Riesgo alto de proinsulina, Riesgo alto de adiponectina Riesgo alto de insulina Riesgo medio de insulina Riesgo bajo de insulina

Riesgo alto del péptido C sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí:Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo medio del péptido C sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí:Glit&lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo bajo del péptido C sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns/GLP-1/DPPIV no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo alto de proinsulina, Riesgo medio de adiponectina Riesgo alto de insulina Riesgo medio de insulina Riesgo bajo de insulina

Riesgo alto del péptido C sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo medio del péptido C sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí:Glit&lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo bajo del péptido C sí: Glit&lns (análogos preferidos) no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&lns/GLP-1/DPPIV no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo alto de proinsulina, Riesgo bajo de adiponectina Riesgo alto de insulina Riesgo medio de insulina Riesgo bajo de insulina

Riesgo alto del péptido C sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo medio del péptido C sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo bajo del péptido C sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/Ins/GLP-1/DPPIV no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/lns/GLP-1/DPPIV no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo bajo de proinsulina, Riesgo alto de adiponectina Riesgo alto de insulina Riesgo medio de insulina Riesgo bajo de insulina

Riesgo alto del péptido C sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos

Riesgo alto medio del péptido C sí: Glit&Metf/lns/GLP-1 no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos

Riesgo bajo del péptido C sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: -posible: resto de fármacos

FIG 1B

Riesgo bajo de proinsulina, Riesgo medio de adiponectina Riesgo alto de insulina Riesgo medio de insulina Riesgo bajo de insulina

Riesgo alto del péptido C sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos

Riesgo medio del péptido C sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos

sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit

no: no: no: -

Riesgo bajo del péptido C posible: resto de fármacos posible: resto de fármacos posible: resto de fármacos

Riesgo bajo de proinsulina, Riesgo bajo de adiponectina Riesgo alto de insulina Riesgo medio de insulina Riesgo bajo de insulina

Riesgo alto del péptido C sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos

Riesgo medio del péptido C sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: SU, Glin posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit no: posible: resto de fármacos

sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit sí: Metf/DPPIV/GLP-1/Glit sí: Metf/DPPlV/GLP-1/Glit

no: no: no:-

Riesgo bajo del péptido C posible: resto de fármacos posible: resto de fármacos posible: resto de fármacos

Leyenda

Glit: Glitazona (Pioglitazona, Rosiglitazona) sí: no: Terapia recomendada (si no hay contra indicaciones) Debe evitarse, tiene impacto negativo

GLP-1 Análogo de GLP-1 (Exenatida, Liraglutida etc.) Inhibidor de DPPIV (Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina) Metformina

DPPIV Metf posible: Si fiera necesario pueden añadirse fármacos hipoglucemiantes

Glin Glinida (Repaglinida, Nateglinida)

SU Sulfonilurea (Gliclazida, Glimepirida etc.)

Acarb Inhibidor de Alfa-Glucosidasa (Acarbosa)

resto de fármacos Todas las clases posibles de hipoglucemiantes

Ins RHI todos los tipos de insulina

insulina humana regular

NPH insulina humana regular de acción intermedia

(U) L SIA Insulina Zn retardada (lenta, Ultralenta)

Análogos de insulina de acción corta (Lispro, Aspart, Glulisina)

LIA Análogos de insulina de acción prolongada (Glargina, levemir)