Aparato y procedimiento para dispensar pequeñas cantidades de partículas.

Aparato para dispensar de manera exacta y reproducible dosis predeterminadas de partículas farmacéuticas,

quecomprende:

- un retenedor de partículas (31) para retener un suministro de partículas (32) a dispensar, teniendo dichoretenedor de partículas una pluralidad de aberturas (46) dispuestas para que sean obstruidas por las partículasy sean desobstruidas para la dispensación a su través de dichas partículas; y

- un accionador de liberación de partículas (41) sensible a una señal de accionamiento y dispuesto para agitar elretenedor de partículas con el fin de desobstruir dichas aberturas y permitir que parte de dicho suministro departículas sea dispensado desde dicho retenedor de partículas a través de dichas aberturas desobstruidas;

- un dispositivo de medición de peso (34) para medir el peso aparente de las partículas (43) dispensadas desdedicho retenedor de partículas y para producir una señal que represente el peso aparente medido;

- un procesador (33) conectado operativamente a dicho accionador de liberación de partículas (41) y dispuestopara producir dicha señal de accionamiento y conectado operativamente a dicho dispositivo de medición delpeso (34) y dispuesto para recibir dicha señal de peso aparente medido procedente del mismo;

caracterizado porque

dicho accionador de liberación de partículas (41) está dispuesto para administrar energía de impacto a dichoretenedor de partículas (31), proporcionando dicha energía de impacto dicha agitación del retenedor de partículascon el fin de dispensar parte de dichas partículas del suministro.

Aparato y procedimiento para dispensar pequeñas cantidades de partículas La presente invención se refiere a dispositivos y a procedimientos para dispensar partículas en masa, en particular, dispositivos que son capaces de dispensar cantidades muy pequeñas (típicamente menores de 5 mg de partículas) de forma exacta y reproducible. El dispositivo también se puede usar para dispensar mayores pesos con precisión, por ejemplo, 100 mg.

La presente invención es aplicable a muchos tipos de dispensación de partículas. En particular, la presente invención es aplicable a aplicaciones farmacéuticas de dispensación de partículas tales como el llenado, con una dosis predeterminada de partículas, de inhaladores de polvo seco, de cápsulas y de estuches dosificadores de fármacos para su uso en sistemas de inyección propulsados por gas.

En el documento US 5.630.796, se describió un procedimiento y un dispositivo para acelerar partículas de fármaco a través de la piel, superficies mucosas y otras capas. Este dispositivo produce el arrastre de pequeñas partículas en un gas a muy alta velocidad, acelerándolas con suficiente fuerza como para que penetren en la piel. Las partículas pueden constituir compuestos y composiciones farmacéuticas en polvo o material genético que se puede unir a partículas portadoras (tales como oro) . Antes accionar el dispositivo, las partículas están retenidas entre dos diafragmas rompibles. Cuando se acciona el dispositivo y se libera el gas del depósito de gas, los diafragmas se rompen y las partículas son arrastradas en el flujo de gas. Preferentemente, los dos diafragmas rompibles están constituidos en forma de un estuche para fármacos integrado y amovible. Esto permite usar el mismo dispositivo más de una vez, simplemente sustituyendo el estuche cada vez que se usa el dispositivo. También permite suministrar el dispositivo por separado de las partículas con la opción de elegir qué partícula se va a acelerar después de la fabricación.

En el documento JP 63 258310, se divulga un alimentador vibratorio de polvo con una malla, en el que la dosificación se controla mediante la vibración de la tolva de modo que se controla la obstrucción/desobstrucción de la malla.

En el documento GB 2 306 950 se divulga una disposición de alimentación de material particulado, por ejemplo, óxido de plutonio, que incluye un conducto de administración con una criba en el mismo y miembros para golpear la criba y ayudar a que el flujo de material pase por la misma.

Para algunas aplicaciones, es necesario controlar rigurosamente la cantidad de partículas inicialmente contenida en el estuche. Aunque algunos fármacos tales como la lidocaína no son muy específicos de la dosis, otros fármacos tales como la insulina requieren ser administrados a dosis controladas con precisión. Además, algunos fármacos son sumamente potentes en su forma pura, lo que significa que se deben usar cantidades muy bajas. Aunque esta potencia se puede reducir cambiando la formulación del fármaco, esto resulta en un aumento del gasto global, pues se requiere una etapa adicional de formulación en la que el fármaco puro se mezcla con un excipiente. Además, las dificultades de formulación pueden dar lugar a un retraso no deseado de la llegada del producto farmacológico al mercado.

Además, algunos fármacos y vacunas son muy caros, lo que significa que la cantidad mínima para dar el efecto deseado debe atenerse a razones económicas. Por ejemplo, las partículas de oro revestidas de ADN son caras, y algunos compuestos terapéuticos pueden costar decenas de miles de dólares por gramo.

Como se puede imaginar, a menudo es esencial cargar los estuches de forma precisa y reproducible con cantidades conocidas de partículas por razones de seguridad. Una sobredosis de algunos fármacos puede tener consecuencias desastrosas, mientras que una dosis insuficiente puede hacer que el agente terapéutico no tenga el efecto deseado con consecuencias igualmente indeseables.

Además, es ventajoso administrar rápidamente los estuches de modo que se pueda generar una alta producción de estuches cargados en un tiempo dado. Se prefiere además que cualquier aparato usado cumpla con los requisitos de limpieza asociados con la producción farmacéutica.

Con todo esto en mente, la presente invención aborda el problema de que, tradicionalmente, ha sido muy difícil dosificar cantidades muy pequeñas de partículas de una forma precisa y reproducible, evitando malgastarlas de manera no deseada. Además, los procedimientos de dosificación anteriores no han sido muy tolerantes a la falta de homogeneidad de la formulación, la forma y el tamaño de las partículas que se están usando. Los productos farmacéuticos se han dosificado convencionalmente mediante procedimientos volumétricos que requieren un control preciso de los parámetros del procedimiento cuando se requiere una dosis de masa de partículas específica.

Hay varios procedimientos conocidos que se podrían usar para dosificar pequeñas cantidades de partículas.

En primer lugar, se conoce un procedimiento de vacío que se describirá con referencia a la Figura 1. En este caso, se coloca un pequeño tubo capilar 11 que tiene un émbolo 12 de desplazamiento volumétrico conocido en un suministro de partículas 13 con el émbolo completamente extendido, es decir, alineado con el extremo del tubo capilar – véase la Figura 1a. Entonces, se retrae el émbolo una cierta distancia (véase la Figura 1b) y las partículas son succionadas en el espacio dejado por el émbolo en el tubo capilar (véase la Figura 1c) . Después, se extiende el émbolo para empujar las partículas desde el tubo capilar al interior del estuche u otro receptáculo a llenar; véase la Figura 1d. Este procedimiento tiene la desventaja de que, aunque el volumen de partículas obtenido se puede controlar bastante bien, la masa real de partículas depende de la densidad en el momento, pudiendo las burbujas de aire y otras anomalías reducir la masa total suministrada. Además, la acción de empuje del émbolo aplica fuerzas sobre las partículas que pueden dañarlas, especialmente si son partículas frágiles de fármaco. Este procedimiento tiene el problema adicional de que se requieren partículas de fármaco que fluyan libremente para obtener una dosificación precisa. Por lo tanto, se debe desarrollar una formulación de partículas de fármaco que produzca un polvo que fluya libremente. Si el polvo no fluye libremente, se puede producir una dosificación inexacta.

Un segundo procedimiento (no representado) implica la aplicación de la tecnología de impresión electrostática a la dispensación de partículas, es decir, el uso de partículas cargadas electrostáticamente que son manipuladas por medio de campos eléctricos. Este procedimiento tiene la desventaja de que las partículas deben estar cargadas electrostáticamente (lo que puede no ser deseable) y de que el sistema de circuitos electrónicos necesario para manipular el número correcto de partículas sobre una superficie o en un recipiente es complejo y costoso. Además, resulta muy difícil controlar los campos electrostáticos para que no se vean influenciados por interferencias externas. Un problema adicional es que es necesario cargar las partículas sistemáticamente, por lo que se deben evitar los cambios en la forma y el tamaño de las mismas. Las diferencias en el tamaño de partícula tienen un efecto drástico en la carga relativa de la partícula que se puede alcanzar. Esto supone un problema más para la formulación.

Un tercer procedimiento, mostrado en la Figura 2, conocido como "rascador" implica compactar partículas en un receptáculo de volumen conocido (véase la Figura 2a) y luego, con un cuchillo o una cuchilla afilada eliminar cualquier partícula sobrante que se encuentre sobre los bordes superiores del receptáculo -véanse las Figuras 2b y 2c. Como se puede apreciar, se llena un receptáculo 21 de partículas 22 hasta que rebosa. Se usa una cuchilla 23 para eliminar las partículas en exceso sobre el borde superior del receptáculo 21, dejando un volumen estándar de partículas 24. Este procedimiento no es deseable, porque aplica fuerzas intensas a las partículas, no sólo durante el procedimiento de compactación, sino también al usar la cuchilla para retirar la capa superior de partículas. Este procedimiento también tiene el problema de que se debe aplicar una gran cantidad de esfuerzo en la formulación de las partículas de fármaco para que queden sueltas y homogéneas. Además, este procedimiento no es realmente adecuado para aplicaciones a pequeña escala, en las que es necesario dispensar de manera exacta menos de 5 mg de partículas.

La presente invención es una alternativa... [Seguir leyendo]

1. Aparato para dispensar de manera exacta y reproducible dosis predeterminadas de partículas farmacéuticas, que comprende:

-un retenedor de partículas (31) para retener un suministro de partículas (32) a dispensar, teniendo dicho retenedor de partículas una pluralidad de aberturas (46) dispuestas para que sean obstruidas por las partículas y sean desobstruidas para la dispensación a su través de dichas partículas; y -un accionador de liberación de partículas (41) sensible a una señal de accionamiento y dispuesto para agitar el retenedor de partículas con el fin de desobstruir dichas aberturas y permitir que parte de dicho suministro de partículas sea dispensado desde dicho retenedor de partículas a través de dichas aberturas desobstruidas; -un dispositivo de medición de peso (34) para medir el peso aparente de las partículas (43) dispensadas desde dicho retenedor de partículas y para producir una señal que represente el peso aparente medido; -un procesador (33) conectado operativamente a dicho accionador de liberación de partículas (41) y dispuesto para producir dicha señal de accionamiento y conectado operativamente a dicho dispositivo de medición del peso (34) y dispuesto para recibir dicha señal de peso aparente medido procedente del mismo;

caracterizado porque dicho accionador de liberación de partículas (41) está dispuesto para administrar energía de impacto a dicho retenedor de partículas (31) , proporcionando dicha energía de impacto dicha agitación del retenedor de partículas con el fin de dispensar parte de dichas partículas del suministro.

2. Aparato de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque dicho accionador de liberación de partículas (41) comprende un accionador electromecánico.

3. Aparato de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho accionador electromecánico comprende un solenoide.

4. Aparato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho accionador de liberación de partículas está dispuesto para administrar energía de impacto aplicando una fuerza de impulso horizontal.

5. Un procedimiento para dispensar de manera exacta y reproducible dosis predeterminadas de partículas farmacéuticas, que comprende las etapas de:

- retener en un retenedor de partículas que tiene una pluralidad de aberturas un suministro de partículas (32) para su dispensación, obstruyendo dichas partículas dicha pluralidad de aberturas; -agitar dicho retenedor de partículas para hacer así que dichas aberturas se desobstruyan de manera que parte de dicho suministro de partículas sea dispensado a través de dicha pluralidad de aberturas; -medir el peso aparente de dichas partículas dispensadas y utilizar dicho peso aparente medido para controlar la dispensación de las partículas.;

caracterizado porque dicha etapa de agitación del retenedor de partículas se realiza aplicando una energía de impacto a dicho retenedor de partículas (31) para dispensar parte de dichas partículas del suministro.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la etapa de aplicación de energía de impacto al retenedor de partículas (31) se realiza impartiendo una fuerza de impulso horizontal.