Procedimiento para la preparación de alfa-alcoxi-omega-hidroxi-poli(alquilen-glicoles) puros.

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 1 R2 - (O - CH2 - CHR)n - OH (1) mediante conversión química de compuestos de la fórmula 2 R2 - (O - CH2 - CHR)k - OH (2) en las que R2 significa un radical alquilo con 1 a 4 átomos de C,

k significa un número de 1 a 10, R significa H, CH3 o un radical alquilo con 2 a 4 átomos de C, y N significa un número de 200 a 800, en cuyo caso al compuesto según la fórmula 2 se le añade un catalizador de carácter básico, a la mezcla obtenida de esta manera se le substrae el agua y la mezcla se alcoxila.

Procedimiento para la preparación de α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilen-glicoles)puros.

El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) de alto peso molecular, por medio del cual estos productos se pueden preparar con unas masas moleculares muy altas, esencialmente exentos de impurezas de poli(alquilenglicoles) con funcionalidad de dihidroxi.

Los poli(alquilenglicoles) se preparan, por lo general, mediante una polimerización aniónica, con apertura de los anillos, de epóxidos (óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno) con ciertos alcoholes como agentes iniciadores de acuerdo con la siguiente ecuación de reacción (véase la Encyclopedia of Polymer Science and Engineering [Enciclopedia de la ciencia de polímeros e ingeniería], Wiley + Sons, tomo 2, página 1). Como especie química reactiva actúa en este caso un anión de alcoholato, que resulta mediante una reacción del alcohol iniciador con bases. Con R'-OH = metanol y con hidróxido de sodio como catalizador de carácter básico, resultan de esta manera, p.ej., α-metoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles):

Los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) de alto peso molecular, que tienen unos grupos α-alcoxi cortos (de C₁-C₄, de manera preferida de C₁, es decir que R'-OH = metanol), se emplean en una gran extensión para la preparación de agentes dispersivos y de agentes mejoradores de la fluidez basados en poli(alquilenglicoles). En este caso, a partir de los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) se prepara, en una primera etapa, mediante esterificación con un ácido carboxílico insaturado, tal como p.ej. ácido metacrílico, un macromonómero copolimerizable, que se copolimeriza ulteriormente con un gran número de monómeros posibles para dar el agente dispersivo/mejorador de la fluidez polimérico resultante (véanse el documento de solicitud de patente internacional WO-00/012.577 y el documento de solicitud de patente europea EP-A-0.884.290).

En el caso de la utilización de los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) para la preparación de agentes dispersivos poliméricos se manifiesta como problemático su contenido de α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles) impurificadores, que resultan, de acuerdo con la siguiente ecuación como reacción secundaria, en el caso de la preparación de α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) de acuerdo con la ecuación 1 (J.M. Harris, Polyethylene Glycol Chemistry (Química de los poli(etilenglicoles), Plenum Press, página 2), puesto que estos α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles), en el caso de la esterificación con ácidos carboxílicos insaturados, forman unos diésteres que actúan reticulando:

Asimismo, los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) sirven como reactivos para la denominada PEG-ilación de agentes farmacéuticos proteínicos, a fin de aumentar su período de tiempo de semidesintegración en un suero, o de reprimir una reacción inmunológica (Veronese y colaboradores, páginas 127 y siguientes en J. M. Harris, Polyethylene Glycol Chemistry, Plenum Press, 1992). Para ello, se activan los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) por medio de ciertos grupos reactivos y se acoplan con proteínas. También perturban, en este caso, los α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles), que se han formado de acuerdo con la ecuación 2, puesto que ellos, en el caso de la reacción de activación, forman unos poli(alquilenglicoles) di-activados en α,Ω, que conducen a una reticulación y a una insolubilidad de las proteínas PEG-iladas (véase el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos de América US 1992-936.416).

Por una vía analítica, se pueden detectar los α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles), que se han formado como impurezas, por el hecho de que su masa molecular es manifiestamente más alta que la de los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles). Esto se debe a que, en el caso de la polimerización aniónica de los epóxidos, cada grupo OH reactivo crece con igual velocidad de reacción. La constitución de la masa molecular, para los α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles), a causa de los 2 grupos OH reactivos, situados en los extremos, se efectúa, por lo tanto, de un modo doble de rápido que en el caso de los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles), que sólo tienen un grupo extremo reactivo. Como consecuencia de ello, las impurezas de α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles) en α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) se pueden determinar mediante un análisis por GPC (cromatografía de penetrabilidad en gel) con ayuda de las relaciones de las áreas de superficie de los picos de la impureza de alto peso molecular y de los picos de los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles). Los análisis mediante GPC de ciertos α-metoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) disponibles comercialmente (Selisko, Delgado, Fisher en Journal of Chromatography 641, 1993, 71-79) han determinado hasta un 22,9% de un α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicol) con una masa molecular de 9.280 en un α-metoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicol) con un masa molecular de 5.970 g/mol.

Usualmente, los α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) con grupos α-alcoxi cortos (alcoxi de C₁-C₄) se preparan mediante una alcoxilación catalizada en condiciones básicas de un alcohol de C₁-C₄ utilizado como alcohol iniciador (R'-OH), tal como p.ej. metanol o etanol, que tiene una baja presión de vapor y un bajo punto de ebullición. Como catalizador de carácter básico se emplean en este caso unos hidróxidos de metales alcalinos y alcalino-térreos (MOH) (documento EP 0.884.290 A2), que, a partir del alcohol alcoxilado, de acuerdo con la siguiente ecuación, forman el correspondiente alcoholato:

MOH + R'OH hskip1cm rightarrow hskip1cm R'O^- M⁺ + H₂O

Por desgracia, en este caso resulta como producto secundario agua, que en el caso de la reacción con los epóxidos forma las impurezas indeseadas, a saber los α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles). A causa del bajo punto de ebullición de los alcoholes de C₁-C₄ utilizados como R'-OH, no es posible eliminar sin dificultades, mediante una destilación, el agua que se ha formado, antes de la adición dosificada del epóxido. También la utilización de un alcoholato de un metal alcalino, tal como p.ej. el metanolato de sodio (véase el documento de solicitud de patente alemana DE-A-3.121.929), como catalizador de carácter básico, resuelve esta problemática tan sólo de una manera insatisfactoria, puesto el metilato de un metal alcalino, debido al proceso de preparación y a la alta higroscopicidad, nunca está totalmente exento de hidróxidos de metales alcalinos, los cuales forman de nuevo agua, de acuerdo con la ecuación anterior, en el sistema de reacción.

Por este motivo, una misión del presente invento fue la de preparar unos α-alcoxi-Ω-hidroxi-poli(alquilenglicoles) con unos grupos α-alcoxi cortos y unas masas moleculares de 1.000 - 5.000 g/mol, que estén ampliamente exentos de α-Ω-di-hidroxi-poli(alquilenglicoles) y que no tengan las desventajas antes mencionadas.

Es objeto del invento un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 1

(1)R₂-(O-CH₂-CHR)_n-OH

mediante conversión química de compuestos de la fórmula 2

(2)R₂-(O-CH₂-CHR)_k-OH

en las que

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 1

(1)R₂-(O-CH₂-CHR)_n-OH

mediante conversión química de compuestos de la fórmula 2

(2)R₂-(O-CH₂-CHR)_k-OH

en las que

en cuyo caso al compuesto según la fórmula 2 se le añade un catalizador de carácter básico, a la mezcla obtenida de esta manera se le substrae el agua y la mezcla se alcoxila.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el punto de ebullición del alcohol iniciador R₂-(O-CH₂-CHR)_k-OH es mayor que el punto de ebullición del agua.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, en el que el alcohol iniciador contiene menos de 500 ppm de compuestos con funcionalidad de di- o polihidroxi.

4. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en el que como alcohol iniciador se emplea CH₃-(OCH₂CH₂)_k-OH.

5. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, antes de la adición del componente epoxídico, la mezcla del alcohol iniciador y del catalizador de carácter básico se seca por destilación hasta unos contenidos de agua menores que 500 ppm.

6. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las condiciones de temperatura y de presión utilizadas para la desecación se escogen de tal manera que el alcohol iniciador utilizado no entre en ebullición todavía, pero el agua se separe por destilación.

7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el epóxido añadido tiene un contenido de agua menor que 50 ppm.

8. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el epóxido añadido es óxido de etileno.

9. Mezcla, que, junto a una cantidad mayor de un compuesto de la fórmula 1, tiene entre 1 y 200 ppm de un compuesto de la fórmula 3

en la que R tiene el significado antes mencionado, y m representa un número de 1 a 1.000.