Agentes de contraste.

Compuesto seleccionado del grupo de

1,3-bis-[2,3,4-trihidroxibutilamino-5-(2,

3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;

1,3-bis-[2,3,-dihidroxipropilamino-5-[N-5 metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;

1,3-bis-[2,3,-dihidroxipropionilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;

1,3-bis-[2,3,4,-trihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;

1,3-bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;

1,3-bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;1,3-bis-[N-metil-N-[2,3,-dihidroxipropilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil15amino]-2-hidroxipropano;

5-(2-hidroxiacetilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-N'-{3-[3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-benzoilamino]-2-hidroxi-propil}-2,4,6-triyodo-N metil-5-[metil-(2,3,4-trihidroxi-butiril)-amino]-isoftalamida; y

1,3-bis-[N-metil-N-[2,3,4,-trihidroxibutilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoilamino]-2-hidroxipropano.

Agentes de contraste Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un grupo de compuestos y a composiciones de diagnóstico que contienen tales compuestos en las que los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen dos grupos fenilo yodados ligados.

La invención también se refiere al uso de tales composiciones de diagnóstico como agentes de contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico y en particular en la obtención de imágenes de rayos X, y a medios de contraste que contienen tales compuestos.

Descripción de la técnica relacionada Toda la obtención de imágenes de diagnóstico se basa en el logro de diferentes niveles de señales de diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así, en obtención de imágenes de rayos X, por ejemplo, para que una estructura del cuerpo dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferenciarse de la de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededores se llama frecuentemente contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a medios de intensificación del contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico ya que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura del cuerpo y sus alrededores, mayor será la calidad de las imágenes y mayor será su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, cuanto mayor sea el contraste, menor serán las estructuras del cuerpo que pueden visualizarse en los procedimientos de obtención de imágenes, es decir, elevado contraste puede conducir a elevada resolución espacial.

La calidad de diagnóstico de las imágenes es fuertemente dependiente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de obtención de imágenes, y así puede observarse que la relación del nivel de contraste con respecto al nivel de ruido representa un factor de calidad de diagnóstico eficaz para imágenes de diagnóstico.

El conseguir mejorar un factor de calidad de diagnóstico tal ha sido desde hace tiempo y todavía sigue siendo un objetivo importante. En técnicas tales como rayos X, resonancia magnética nuclear (RMN) y ultrasonidos, un enfoque para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales de intensificación del contraste formulados como medios de contraste en la región del cuerpo de la que se obtienen imágenes.

Así, en ejemplos anteriores de rayos X de agentes de contraste fueron las sales de bario inorgánicas insolubles las que intensificaron la atenuación de rayos X en las zonas del cuerpo en las que se distribuyeron. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste de rayos X ha sido dominado por compuestos que contienen yodo solubles. Medios de contraste disponibles comerciales que contienen agentes de contraste yodados se clasifican normalmente como monómeros iónicos tales como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Gastrografen™) , dímeros iónicos tales como ioxaglato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Hexabrix™) , monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializados, por ejemplo, bajo el nombre comercial Omnipaque™) , iopamidol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Isovue™) , iomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado bajo el nombre comercial Visipaque™) .

Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales más ampliamente usados tales como aquellos mencionados anteriormente se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se usan en más de 20 millones de exámenes de rayos X anualmente en los EE.UU. y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, como un examen de rayos X de contraste intensificado requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medio de contraste administrado en una dosis total, hay un impulso continuo en proporcionar medios de contraste mejorados.

La utilidad de los medios de contraste está ampliamente gobernada por su toxicidad, por su eficacia de diagnóstico, por efectos adversos que puedan tener sobre el sujeto al que se administra el medio de contraste y por la facilidad de almacenamiento y facilidad de administración. Como tales medios se usan convencionalmente para fines de diagnóstico en vez de para lograr efecto terapéutico directo, es generalmente deseable proporcionar medios que tengan tan poco efecto como sea posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o el cuerpo, ya que esto conducirá a una menor toxicidad y a menor efecto clínico adverso. La toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste son contribuidos por los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo, además del propio agente de contraste y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos y también por sus metabolitos.

Los principales factores que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste y la composición iónica o ausencia de la misma del medio de

contraste.

Características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad) , baja viscosidad del medio de contraste en el que el compuesto se disuelve, baja osmolalidad del medio de contraste y un alto contenido de yodo (frecuentemente medido en g de yodo por ml de medio de contraste formulado para administración) . El agente de contraste yodado también debe ser completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanecer en disolución durante el almacenamiento.

Las osmolalidades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, son aceptables para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos, aunque todavía hay margen de mejora. En angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de una dosis en bolo de medio de contraste ha producido graves efectos secundarios. En este procedimiento, el medio de contraste circula en vez de las circulaciones sanguíneas por el sistema durante un corto periodo de tiempo, y diferencias en la naturaleza química y fisioquímica del medio de contraste y la sangre que sustituye pueden producir efectos adversos no deseables tales como arritmias, prolongación de QT y reducción en la fuerza de contracción cardíaca. Tales efectos se observan en particular con agentes de contraste iónicos en los que efectos osmotóxicos están asociados a hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Los medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos son particularmente deseados. Medios de contraste de baja osmolaridad tienen baja toxicidad renal, que es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

En pacientes con insuficiencia renal aguda, la nefropatía inducida por el medio de contraste sigue siendo una de las complicaciones más clínicamente importantes del uso de medio de contraste yodado. Aspelin, P y col., The New England Journal of Medicine, vol. 348:491-499 (2003) , concluyeron que puede ser menos probable que se desarrolle nefropatía inducida por medio de contraste en pacientes de alto riesgo cuando se usa iodixanol en vez de un medio de contraste no iónico de baja osmolaridad.

La parte de la población de pacientes considerada como pacientes de alto riesgo está aumentando. Para satisfacer la necesidad de mejora continua de agentes de diagnóstico de rayos X in vivo para toda la población de pacientes, hay un impulso continuo en encontrar agentes de contraste de rayos X que tengan propiedades mejoradas, también con respecto a la nefrotoxicidad inducida por contraste (CIN) .

Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste tan bajo como sea posible, es altamente deseable formular medios de contraste con alta concentración de yodo/ml, e incluso mantener la osmolalidad de los medios a un bajo nivel, preferentemente por debajo o próximo a la isotonicidad. El desarrollo de agentes de contraste monoméricos no iónicos, y en particular dímeros de bis (triyodofenilo) no iónicos tales como iodixanol (patente EP 108638) , ha proporcionado medios de contraste con osmotoxicidad reducida que permiten que se alcance concentración de yodo eficaz de contraste con disolución hipotónica, y ha incluso permitido la corrección del desequilibrio iónico por inclusión de iones de plasma mientras que todavía... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado del grupo de 1, 3-bis-[2, 3, 4-trihidroxibutilamino-5- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano;

1, 3-bis-[2, 3, -dihidroxipropilamino-5-[N-metil-N- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano; 1, 3-bis-[2, 3, -dihidroxipropionilamino-5- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil-amino]-2

hidroxipropano; 1, 3-bis-[2, 3, 4, -trihidroxibutilamino-5-[N-metil-N- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil-amino]-2

hidroxipropano;

1, 3-bis-[3, 4, -dihidroxibutilamino-5-[N-metil-N- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano; 1, 3-bis-[3, 4, -dihidroxibutilamino-5- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1, 3-bis-[N-metil-N-[2, 3, -dihidroxipropilamino]-5-[N-metil-N- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil

amino]-2-hidroxipropano;

5. (2-hidroxiacetilamino) -N- (2, 3-dihidroxi-propil) -N'-{3-[3- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodo-benzoilamino]-2-hidroxi-propil}-2, 4, 6-triyodo-N metil-5-[metil- (2, 3, 4-trihidroxi-butiril) -amino]-isoftalamida; y 1, 3-bis-[N-metil-N-[2, 3, 4, -trihidroxibutilamino]-5-[N-metil-N- (2, 3-dihidroxipropil) aminocarbonil-2, 4, 6-triyodo-benzoil

amino]-2-hidroxipropano.

2. Una composición de diagnóstico de rayos X que comprende un compuesto, como se define en la reivindicación 1, junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. Uso de una composición de diagnóstico que contiene un compuesto, como se define en la reivindicación 1, en exámenes de contraste de rayos X.