Agentes de contraste.

Compuestos de fórmula (I)

en la que

cada R1 indica el resto -A-NB-R;

R2 indica un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo alcoxi de C1 a C4;cada A son el mismo o diferente y son un grupo alquileno de C1 a C4 opcionalmente substituido por 1 a 3 gruposhidroxilo;

cada B son el mismo o diferente e indica un átomo de hidrógeno o un grupo acilo;

cada R son el mismo o diferente e indica un grupo fenilo triyodado, substituido además por dos grupos R3 en los quecada R3 son el mismo o diferente e indica hidrógeno o un resto hidrófilo no iónico seleccionado entre el grupo derestos ésteres, amidas y amina que pueden adicionalmente estar substituidos por grupos alquilo de C1-10 de cadenarecta o cadena ramificada, preferiblemente grupos alquilo de C1-5, opcionalmente con uno o más restos CH2 o CHreemplazados por átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionadosentre oxo, hidroxilo, amino o derivado carboxilo, y átomos de azufre y fósforo oxo substituidosa condición de que al menos un grupo R3 en el compuesto de fórmula (I) sea un resto hidrófilo;

y sales e isómeros ópticos de los mismos.

Agentes de contraste Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones de diagnóstico que contienen dichos compuestos en las que los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen un resto central alifático que permite la disposición de tres grupos fenilo yodados unidos al mismo.

La invención se refiere igualmente al uso de dichas composiciones de diagnóstico como agente de contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico y en particular en la obtención de imágenes por rayos X y a medios de contraste que contienen dichos compuestos.

Descripción de la técnica relacionada Toda obtención de imágenes de diagnóstico se basa en lograr niveles de señal diferentes a partir de estructuras diferentes dentro del cuerpo. Así, la obtención de imágenes por rayos X por ejemplo, para una estructura del cuerpo dada para ser visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por dicha estructura debe diferir de la de los tejidos de los alrededores. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededores se denomina frecuentemente contraste, habiéndose dedicado muchos esfuerzos en medios de potenciación del contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico puesto que, cuanto mayor sea el contraste entre una estructura del cuerpo y su alrededores, mayor será la calidad de las imágenes y mayor será su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Más aún, cuanto mayor sea el contraste, más pequeñas serán las estructuras del cuerpo que puedan visualizarse en los procedimientos de obtención de imágenes, es decir, un incremento de contraste puede conducir a un incremento en la resolución espacial.

La calidad de diagnóstico de imágenes depende fuertemente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de obtención de imágenes, y la relación del nivel de contraste con respecto al nivel de ruido puede por ello considerarse que representa un factor de calidad de diagnóstico eficaz para las imágenes de diagnóstico.

El lograr mejoras en dicho factor de calidad de diagnóstico ha sido durante mucho tiempo y sigue siendo aún un objetivo importante. En técnicas tales como de rayos X, obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI) y ultrasonido, una vía para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido el introducir materiales que potencien el contraste formulados como medios de contraste dentro de la región del cuerpo a obtener imágenes.

Así, en los primeros ejemplos de agentes de contraste para rayos X fueron sales de bario inorgánicas insolubles las que potenciaron la atenuación de los rayos X en las zonas del cuerpo dentro de las cuales estaban distribuidas. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste para rayos X ha estado dominado por compuestos que contienen yodo soluble. Los medios de contraste disponibles comercialmente que contienen agentes de contraste yodados han sido usualmente clasificados como monómeros iónicos tal como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial GastrografenTM) , dímeros iónicos tal como ioxaglato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial HexabrixTM) , monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial OmnipaqueTM) , iopamidol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial IsovueTM) , iomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial IomeronTM) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial VisipaqueTM) .

Los agentes de contraste para rayos X no iónicos comerciales los más ampliamente usados tales como los mencionados anteriormente se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se usan en más de 20 millones de exámenes de rayos X anualmente en los Estados Unidos de América y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, puesto que un examen de rayos X de contraste potenciado requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medios de contraste administrados en una dosis total, existe un estímulo continuo para proporcionar medios de contraste mejorados.

La utilidad de los medios de contraste está regida en gran medida por su toxicidad, por su eficacia diagnóstica, por los efectos adversos que pueda tener sobre el sujeto al cual se administra el medio de contraste, y por la facilidad de almacenamiento y facilidad de administración. Puesto que dichos medios se usan convencionalmente para fines de diagnóstico más que para lograr efecto terapéutico directo, es generalmente deseable proporcionar medios que tengan un efecto tan pequeño como sea posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o el cuerpo, ya que esto conducirá a reducir la toxicidad y reducir los efectos clínicos adversos. A la toxicidad y efectos biológicos adversos de un medio de contraste contribuyen los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo, así como el propio agente de contraste y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos e igualmente por sus metabolitos.

Los factores principales que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican con la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste y la composición iónica o carencia de la misma del medio de contraste.

Las características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad) , baja viscosidad del medio de contraste en el que está disuelto el compuesto, baja osmolalidad del medio de contraste y un alto contenido en yodo (frecuentemente medido en g de yodo por ml del medio de contraste formulado para administración) . El agente de contraste yodado debe ser igualmente completamente soluble en el medio de formulación, usualmente un medio acuoso, y permanecer en solución durante el almacenamiento.

Las osmolalidades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, es aceptable para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos, aunque existe aún espacio para la mejora. En angiografía coronaria por ejemplo, la inyección dentro del sistema circulatorio de una dosis bolo del medio de contraste ha causado severos efectos secundarios. En este procedimiento de contraste, el medio de contraste fluye 10 mejor que la sangre a través del sistema durante un corto período de tiempo, y las diferencias en la naturaleza química y fisicoquímica del medio de contraste y de la sangre que este reemplaza pueden causar efectos adversos indeseables tales como arritmias, prolongación del QT y reducción en la fuerza de contracción cardíaca. Dichos efectos se observan en particular con agentes de contraste iónicos en los que los efectos osmotóxicos están asociados con hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Los medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos corporales son particularmente deseados. Los medios de contraste de baja osmolalidad tienen baja toxicidad renal, lo cual es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste tan bajo como sea posible, es altamente deseable formular medios de contraste con alta concentración de yodo/ml, y mantener además la osmolalidad de los me20 dios tan baja como sea posible, preferiblemente por debajo o cerca de la isotonicidad. El desarrollo de agentes de contraste monómeros no iónicos y, en particular, dímeros bis (triyodofenilo) no iónicos tal como iodixanol (Patente EP 108638) , ha proporcionado medios de contraste con isotonicidad reducida que permiten lograr una concentración en yodo eficaz en el contraste con solución hipotónica, e incluso ha permitido la corrección del desequilibrio iónico por inclusión de iones de plasma al tiempo que se mantiene aún el medio de contraste VisipaqueTM en la osmolalidad

deseada (Documentos WO 90/01194 y WO 91/13636) .

Los medios de contraste para rayos X con alta concentración en yodo comerciales tienen viscosidad relativamente alta, que varía desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 mPas a temperatura ambiente. Generalmente, los medios de contraste en los que el agente potenciador del contraste es un dímero tienen viscosidad más alta que los medios de contraste correspondientes en los que el agente potenciador del contraste es el monómero que corresponde al dímero. Dichas altas viscosidades pueden plantear problemas a los administradores del medio de contraste,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

Fórmula (I)

en la que cada R1 indica el resto -A-NB-R; R2 indica un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo alcoxi de C1 a C4; cada A son el mismo o diferente y son un grupo alquileno de C1 a C4 opcionalmente substituido por 1 a 3 grupos hidroxilo; 10 cada B son el mismo o diferente e indica un átomo de hidrógeno o un grupo acilo; cada R son el mismo o diferente e indica un grupo fenilo triyodado, substituido además por dos grupos R3 en los que cada R3 son el mismo o diferente e indica hidrógeno o un resto hidrófilo no iónico seleccionado entre el grupo de restos ésteres, amidas y amina que pueden adicionalmente estar substituidos por grupos alquilo de C1-10 de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente grupos alquilo de C1-5, opcionalmente con uno o más restos CH2 o CH

reemplazados por átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados entre oxo, hidroxilo, amino o derivado carboxilo, y átomos de azufre y fósforo oxo substituidos a condición de que al menos un grupo R3 en el compuesto de fórmula (I) sea un resto hidrófilo; y sales e isómeros ópticos de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en el que R2 indica un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.

3. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 2, en los que cada A indica un grupo alquileno de C1 a C4, de preferencia grupos etileno o metileno.

4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que todos los grupos A son el mismo.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que cada B indica un resto de ácidos

orgánicos alifáticos, de preferencia un resto de ácido orgánico alifático de C1 a C5 tal como restos formilo, acetilo, 25 propionilo, butirilo, isobutirilo y valerilo.

6. Compuestos según la reivindicación 5, en los que todos los grupos B son el mismo.

7. Compuestos de cualquiera de las reivindicaciones precedentes de fórmula (II)

Fórmula (II)

en la que R2’ indica un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo y

cada grupo R indica grupos 2, 4, 6-triyodofenilo cada uno substituido en la posición 3 y 5 con restos hidrófilos no iónicos R3 en la que R3 indica restos ésteres, amidas y amina que pueden adicionalmente estar substituidos por grupos alquilo de C1-10 de cadena recta o cadena ramificada, preferiblemente grupos alquilo de C1-5, opcionalmente con uno o más restos CH2 o CH reemplazados por átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados entre oxo, hidroxilo, amino o derivado carboxilo, y átomos de azufre y fósforo oxo substituidos.

8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que cada R3 contiene 1 a 6 grupos hidroxi, de preferencia 1 a 3 grupos hidroxi.

9. Compuestos según la reivindicación 8, en los que cada R3 son el mismo o diferente y son polihidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo e hidroxipolialcoxialquilo y dichos grupos unidos al grupo fenilo mediante un enlace amida tal como grupos hidroalquilaminocarbonilo, N-alquil-hidroxialquiloaminocarbonilo y bis-hidroxialquilaminocarbonilo.

10. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que cada R3 son el mismo o diferente y están seleccionados entre grupos de las fórmulas -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CON (CH3) CH2-CHOH-CH2-OH -CONH-CH- (CH2-OH) 2 -CON- (CH2-CH2-OH) 2 -CONH2 -CONHCH3 -NHCOCH2OH -N (COCH3) H -N (COCH3) alquilo de C1-3 -N (COCH3) -alquilo de C1-4 mono, bis o tris-hidroxilado -N (COCH2OH) -hidrógeno, alquilo de C1-4 mono, bis o tris-hidroxilado -N (CO-CHOH-CH2OH) -hidrógeno, alquilo de C1-4 mono, bis o tris-hidroxilado -N (CO-CHOH-CHOH-CH2OH) -hidrógeno, alquilo de C1-4 mono, bis o tris-hidroxilado -N (COCH2OH) 2 -CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH) -CONH-C (CH2-OH) 3 y

- CONH-CH (CH2-OH) (CHOH-CH2-OH) . de preferencia están seleccionados entre grupos de las fórmulas -CON (CH3) CH2-CHOH-CH2-OH, -CONH-CH2CHOH-CH2-OH, -CONH-CH- (CH2-OH) 2, -CON- (CH2-CH2-OH) 2, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -NHCOCH2OH y N (COCH2OH) -alquilo de C1-4 mono, bis o tris-hidroxilado.

11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que todos los grupos R3 son el mismo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, siendo 5-[acetil- (3-[acetil- (2, 4, 6-triyodo-3, 5-bis- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -fenil) -amino]-2-{[acetil- (2, 4, 6-triyodo-3, 5-bis- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -fenil) -amino]-metil}-2-hidroxipropil) -amino]-N, N’-bis- (2, 3-dihidroxi-propil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida y tris- (N-acetil-N- (3, 5-bis- (2’, 3’-dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil) aminometil) -metano.

13. Una composición de diagnóstico para rayos X que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes conjuntamente con vehículos o excipientes aceptables farmacéuticamente.

14. Uso de una composición de diagnóstico que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes tal que para exámenes de contraste para rayos X.

15. Un procedimiento de ayuda para diagnosis que comprende el examen de un cuerpo preadministrado con compuestos de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes con un dispositivo de diagnosis y la recopilación de datos procedentes del examen.