Agentes anti-conexinas para su utilización como agentes moduladores del efecto terapéutico de moléculas psicotrópicas.

Producto que contiene por lo menos un agente que bloquea las conexinas y un fármaco psicotrópico,

comoproductos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo, en pacientes quesufren trastornos psiquiátricos y/o neurodegenerativos.

Agentes anti-conexinas para su utilización como agentes moduladores del efecto terapéutico de moléculas psicotrópicas.

La presente invención se refiere a la mejora de los tratamientos terapéuticos neurológicos y neuropsíquicos que utilizan unas moléculas psicotrópicas. Más particularmente, la presente invención permite la modulación y/o la potenciación de los efectos de los fármacos psicotrópicos por ciertas moléculas, denominados agentes anticonexinas en la presente memoria.

El desarrollo y la utilización de moléculas con fines terapéuticos que tiene como objetivo el sistema nervioso central representan un campo en plena expansión. Este desarrollo está, sin embargo, enfrentado a numerosas limitaciones:

- los efectos secundarios pueden aparecer a partir de la dosis terapéutica y disminuye por lo tanto los beneficios terapéuticos.

- la resistencia al tratamiento, la intolerancia al tratamiento, el fracaso terapéutico y los fenómenos de adicciones son otras tantas reacciones individuales a los medicamentos, particularmente limitadoras en el desarrollo y en la utilización en clínica de moléculas psicotrópicas.

- una sensación de los efectos terapéuticos descompensados con respecto al momento de la administración, fenómeno que está perfectamente documentado en el ámbito de tratamientos antidepresivos, constituye una fuente de incertidumbre considerable para adaptar la posología.

Por otra parte, entre las moléculas candidatas al tratamiento de patologías del sistema nervioso central, solo el 8% son validadas durante ensayos clínicos y son después comercializadas. Durante ensayos en fase preclínica, el 20% de las moléculas son rechazadas debido a resultados toxicológicos no compatibles con un tratamiento en el ser humano (Kola I, Nat Rev Drug Discov. agosto de 2004; 3 (8) :711-5) . Estas moléculas podrían, sin embargo, presentar un efecto terapéutico si su acción se pudiera potenciar por una o varias moléculas.

En este contexto, es importante por lo tanto encontrar un medio para i) controlar lo mejor posible las limitaciones terapéuticas y los efectos secundarios, y ii) mejorar la eficacia de las moléculas destinadas a tratar las patologías del sistema nervioso central.

Diferentes estudios se han interesado ya por la modulación de los efectos secundarios de los tratamientos. Las pocas tentativas descritas, de manera extensa, se han centrado en las moléculas o péptidos que tienen como diana unos receptores:

- PKR1 en los fenómenos de nocicepción (Negri L, The Journal of Neuroscience, 21 de junio de 2006; 26 (25) :6716-27) ) ,

- un antagonista no esteroideo de los receptores glucocorticoides en los casos de hipoglucemia extrema tras el tratamiento crónico por insulina (Kale A Y 2006, Brain Research Bulletin 15 de julio de 2006; 135 (1-2) : 1-6)

- la trimegestrona, un agonista de los receptores progesterona que se opone en parte a los efectos indeseados de los tratamientos con estradiol sin comprometer su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis (Winneker RC, Steroicis. noviembre de 2003; 68 (10-13) :915-20) ,

- el diazepam, un agonista de los receptores GABAA, para atenuar los efectos adictivos de los opiáceos (Tejwani GA, Brain Res. 29 de junio de 1998; 797 (2) :305-12) .

En definitiva, en el momento de la invención, no se había considerado ningún enfoque que pretenda resolver los problemas relacionados con la utilización de fármacos psicotrópicos para intervenir sobre un sistema global de regulación, sino más bien sobre ciertos receptores particulares.

Descripción de las figuras La figura 1 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativa del efecto de la inyección sub-meníngea del ácido meclofenámico (MFA, en cuadrados negros) o del ácido 18-βglicirretínico (Beta GA, en círculos blancos) . La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para la primera hora y para la segunda hora del registro.

La figura 2 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativa del efecto de la clozapina sola (0, 2 mg/kg por vía intraperitoneal) , del inhibidor de conexina solo (ácido meclofenámico, 80 ng/lg por inyección sub-meníngea) , o de la asociación [clozapina e inhibidor de conexina]. La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis por transformación de Fourier. El análisis espectral está representado en media para 6 animales para la primera hora (arriba) y la segunda (abajo) .

La figura 3 representa el análisis de la evolución minuto a minuto de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal de frecuencia media 8 Hz por EEG cuantitativa del efecto de la Clozapina sola (0, 2 mg/kg por vía intra peritoneal) , del inhibidor de conexina sola (Ácido Meclofenámico, 80 mg/kg por inyección sub-meníngea) , o de la asociación 8 (Clozapina e inhibidor de conexina) . La abscisa representa el tiempo en minutos y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT.

La figura 4 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativadel efecto del inhibidor de conexina por inyección sub-meníngea (Ácido Meclofenámico, 80 ng/kg) o por inyecciónintraperitoneal (Ácido Meclofenámico, 2, 45 mg/kg) . La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para 6 animales para la primera hora y para la segunda hora de registro.

La figura 5 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativadel efecto de diferentes dosis del inhibidor de conexina por inyección intraperitoneal (Ácido Meclofenámico, 2 mg/kg, 1 mg/kg, 0, 5 mg/kg, 0, 4 mg/kg) . La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para la primera hora y para la segunda hora de registro.

La figura 6 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativa del efecto de la Paroxetina (0, 5 mg/kg por vía intraperitoneal) sola, del inhibidor de conexina (Ácido Meclofenámico 0, 4 mg/kg por inyección intraperitoneal) solo, o de la asociación Paroxetina e inhibidor de conexina. La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para los 6 animales para la primera hora y para la segunda hora.

La figura 7 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativa del efecto del Modafinilo (125 mg/kg y 250 mg/kg por vía intraperitoneal) solo, del inhibidor de conexina (ácido Meclofenámico 0, 4 mg/kg por inyección intraperitoneal) sola, o de la asociación Modafinilo (125 mg/kg por vía intraperitoneal) e inhibidor de conexina. La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para los 6 animales para la primera hora y para la segunda hora.

La figura 8 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativa del efecto del Diazepam (1 mg/kg por vía intraperitoneal) solo, o de la asociación del Diazepam (1 mg/kg por vía intraperitoneal) con el inhibidor de conexina (ácido meclofenámico, 0, 4 mg/kg por vía intraperitoneal) . La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para los 6 animales para la primera hora y para la segunda hora.

La figura 9 representa el análisis espectral de la actividad eléctrica de la corteza prefrontal por EEG cuantitativa del efecto de la Venlafaxine (0, 16 mg/kg y 4 mg/kg por vía intraperitoneal) sola, o de la asociación de la Venlafaxine (0, 16 mg/kg por vía intraperitoneal) con el inhibidor de conexina (ácido meclofenámico, 0, 4 mg/kg por vía intraperitoneal) . La abscisa representa las frecuencias analizadas y la ordenada representa las potencias relativas resultantes del análisis FFT. El análisis espectral está representado en media para los 6 animales para la primera hora y para la segunda hora.

La figura 10 representa el análisis... [Seguir leyendo]

1. Producto que contiene por lo menos un agente que bloquea las conexinas y un fármaco psicotrópico, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo, en pacientes que 5 sufren trastornos psiquiátricos y/o neurodegenerativos.

2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente que bloquea las conexinas se selecciona de entre el grupo que comprende el ácido meclofenámico, el ácido 18-β-glicirretínico, la mefloquina y el 2-APB, y es preferentemente el ácido meclofenámico.

3. Producto según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector dopaminérgico, GABAérgico, adrenérgico, acetilcolinérgico, serotoninérgico, opiodérgico, adenosinérgico, ionotrópico, histaminérgico, IMAO, catecol-O-metiltransferasa, DOPA descarboxilasa, noradrenérgico.

4. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector dopaminérgico seleccionado de entre la loxapina, la acepromazina, el metilfenidato, la amantadina, la pergolida, la lisurida, la bromocriptina, el ropinirol, la apomorfina, el aripiprazol, la sulpirida, la amisulprida, la sultoprida, la tiaprida, la pimozida, la risperidona, el haloperidol, el penfluridol, el zuclopentixol o el bupropión.

5. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector GABAérgico seleccionado de entre la tiagabina, el topiramato, el clorazepato, el diazepam, el clonazepam, el oxazepam, el lorazepam, el bromazepam, el lormetazepam, el nitrazepam, el clotiazepam, el alprozolam, el estazolam, el triazolam, el loprazolam, la etifoxina, el meprobamato, la zopiclona, el zolpidem, el fenobarbital, el felbamato, la vigabatrina.

6. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector adrenérgico seleccionado de entre la dihidroergotamina, el modafinilo, el adrafinil, la mirtazapina, la oxetorona.

7. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector acetilcolinérgico 30 seleccionado de entre la sulbutiamina, la tropatepina, el trihexilfenidilo.

8. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector serotoninérgico seleccionado de entre la clorpromazina, la trimipramina, la clozapina, la olanzapina, la ciamemazina, el flupentixol, el nefopam, la fluvoxamina, la clomipramina, la sertralina, la fluoxetina, el citalopram, el escitalopram, la paroxetina, la amitriptilina, la duloxetina, la venlafaxina, la buspirona, la carpipramina, el zolmitriptano, el sumatriptano, el naratriptano, la indoramina, la ergotamina, el tartrato de ergotamina, el pizotifeno, la pipamperona, la metisergida, la pizotilina, la tianeptina, el milnacipran, la amitriptilina, la trimipramina, la viloxazina, la tianeptina, el hipérico, el litio.

9. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector opioidérgico seleccionado de entre la nalbufina, la buprenorfina, la petidina, la codeína, el tramadol, la morfina, la hidromorfona, la oxicodona, la metadona, el dextroproxifeno, la meperidina, el fentanilo, la naltrexona, el clorhidrato de morfina.

10. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector adenosinérgico seleccionado de entre la carbamazepina, la oxcarbazepina. 45

11. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector ionotrópico seleccionado de entre la flunarizina, la etosuximida, el levetiracetam, la lamotrigina, la fosfenitoína, la fenitoína.

12. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico es un efector histaminérgico

seleccionado de entre la niaprazina, la hidroxizina y la doxilamina, o un efector monoamina oxidasa seleccionado de entre la moclobemida, la selegilina y la iproniazida, o un efector catecol-O-metiltransferasa seleccionado de entre la entacapona y la tolcapona, o un efector DOPA descarboxilasa seleccionado de entre la benserazida y la carbidopa, o un efector noradrenérgico seleccionado de entre la mianserina, la desipramina, la moclobemida o el bupropión, o un efector que actúa a nivel del sistema límbico seleccionado de entre la gabapentina y la captodiamina.

13. Producto según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco psicotrópico se selecciona de entre el grupo que comprende la clozapina, el modafinilo, la paroxetina, el diazepam, el escitalopram, la sertralina, la venlafaxina y el bupropión.

14. Utilización de por lo menos un agente que bloquea las conexinas para preparar un medicamento destinado a ser administrado antes, al mismo tiempo o después de un fármaco psicotrópico, en particular tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 13, para tratar a un paciente que padece trastornos psiquiátricos y/o neurodegenerativos.

15. Utilización de por lo menos un agente que bloquea las conexinas según la reivindicación 14, para potenciar el 65 efecto de un fármaco psicotrópico en pacientes que padecen trastornos psiquiátricos y/o neurodegenerativos.

16. Utilización de por lo menos un agente que bloquea las conexinas según las reivindicaciones 14 o 15, para disminuir las dosis de dicho fármaco psicotrópico y/o limitar los efectos secundarios de dicho fármaco psicotrópico, y/o reducir los efectos de escape y de abstinencia.