Agente que comprende G-CSF para la prevención y el tratamiento de neuropatía periférica diabética.

G-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos) para su uso en un procedimiento para prevenir o tratarneuropatía periférica diabética.

Agente que comprende G-CSF para la prevención y el tratamiento de neuropatía periférica diabética

Campo técnico La presente invención se refiere a un agente para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética que incluye un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.

Técnica antecedente La diabetes es la principal enfermedad de los adultos conocida en el mundo, y recientemente en Corea, su prevalencia ha alcanzado del 7 al 10 % con el rápido crecimiento económico. Además, la enfermedad se ha convertido en la principal causa de muerte para las personas en la edad de 60 y 70.

La diabetes es un síndrome generado por ser incapaz de secretar insulina que funciona llevando glucosa a las células o siendo la insulina incapaz de funcionar bien de forma que la glucosa no se transfiere a las células. Bajo circunstancias, la glucosa que no se ha transferido a las células sigue en la sangre. Así, la sangre se convierte en hiperglucemia, y la glucosa es secretada mediante la orina. La continuación de la hiperglucemia produce metabolismo trastornado de las proteínas y lípidos en el cuerpo y produce problemas fisiológicos y bioquímicos en los organismos, induciendo así a complicaciones.

La neuropatía periférica diabética es una de las tres principales complicaciones de la diabetes, junto con la retinopatía diabética y la nefropatía diabética. La enfermedad puede no tener ningún síntoma, pero puede desarrollar dolor grave o pérdida de sensación en las piernas, debilidad muscular o neuropatía autonómica. Y su tratamiento es muy difícil.

La prevalencia de la neuropatía periférica diabética es del 5 al 60 %, mostrando una gran diferencia dependiendo de los investigadores, y en los pacientes con diabetes es de aproximadamente el 12 %. Después de 25 años con diabetes, la prevalencia se informa que es de aproximadamente el 60 %.

Los síntomas usuales de la neuropatía periférica diabética se expresan como parestesia, tal como insensibilidad de las manos y los pies, normalmente pies, ardor, dolor punzante, sensación como si se pisara sobre arena o suelo que está cubierto con algo, pérdida sensorial, pies fríos incluso en verano.

En la etapa temprana de la enfermedad solo pueden observarse los síntomas de la parestesia por la estimulación de los nervios sensitivos, sin el cambio de los sensitivos de la piel. Sin embargo, cuando el nervio sensitivo se lesiona adicionalmente con la progresión de la enfermedad, la piel en la región controlada por el nervio sensitivo puede desarrollar sensación de temperatura, dolor, vibración o roce.

La neuropatía periférica diabética se produce por alta azúcar en sangre de forma que el cambio bioquímico y conformacional (atrofia axónica, hinchazón nodular, cambio microvascular, etc.) se produce dentro de las células nerviosas. Sin embargo, detalles de los mismos no son seguros.

Como procedimiento para el tratamiento de tal neuropatía periférica diabética se mencionan terapia de bloqueo nervioso, control del metabolismo y farmacoterapia (véase Tam y col. Drug Discover y Today, vol. 11, nº 5-6, pág. 254260) . Sin embargo, entre la farmacoterapia, ningún fármaco es eficaz para la mejora significativa en el síntoma, además de la cura sustancial.

Por tanto, hay una necesidad apremiante de investigaciones sobre un mecanismo de neuropatía periférica diabética y de un desarrollo sustancial de fármacos en base a las investigaciones.

Mientras tanto, un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) tiene funciones específicas sobre las células progenitoras de neutrófilos y promueve la proliferación y diferenciación de neutrófilos, y aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de neutrófilos. Además, el G-CSF también tiene funciones de inducir fagocitosis mediada por IgA y aumento de la capacidad de producción de superóxido.

Por tanto, el G-CSF mejora la respuesta a péptido quimiotáctico que se sabe que desempeña una función en la inhibición de la infección y reducción en fiebre. Además, el G-CSF tiene funciones sobre células mieloides más diferenciadas en comparación con los otros CSF tales como un CSF de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) . Así, se espera que tenga menos efecto sobre blastocitos en pacientes con leucemia in vivo.

Por consiguiente, el G-CSF se usa ampliamente como fármaco para inducir neutrófilo en quimioterapia anticancerígena, terapia de megadosis de antineoplásicos, terapia de combinación con radioterapia y después del trasplante de médula ósea (Julie M. Vores y col., Clinical Applications of Hematopoietic Growth Factors, Journal of Clinical Oncology, 13 : 1023-1035, 1995) .

El G-CSF se usa principalmente como agente hematopoyético, que principalmente funciona en la proliferación y diferenciación de neutrófilos, en neutropenia producida por trasplante de médula ósea y administración de antineoplásicos. Por tanto, se usa en aumentar los neutrófilos en los pacientes con neutropenia crónica grave tal como síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, o neutropenia idiopática cíclica congénita e infección por el VIH, y en prevenir infecciones producidas por neutropenia.

Los neutrófilos son células fagocíticas que tienen una función importante en el mecanismo de defensa del huésped. En el caso de función inmunitaria normal y estado hematopoyético, el número de neutrófilos aumenta durante la infección. El estado en el que la cifra de neutrófilos se reduce a 1500 células/mm2 o menos se denomina neutropenia. Si la cifra de neutrófilos es 500 células/mm2 o menos, un mecanismo de defensa del huésped normal está enormemente dañado, de forma que aumenta mucho el peligro de infección bacteriana.

Recientemente, además de usar el G-CSF anteriormente mencionado clínicamente en neutropenia con esperanzas de que el G-CSF sea eficaz en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas tales como neumonía y septicemia potenciando funciones que inducen la producción de neutrófilos, están en progreso investigaciones sobre una única administración de G-CSF o co-administración con antibióticos para las enfermedades infecciosas.

La proteína G-CSF madurada está compuesto por 4 hélices alfa y tiene 2 enlaces disulfuro con un peso molecular de aproximadamente 20.000, en la que el sustituyente de treonina en la posición 133 es la única posición en la que está siendo añadido el hidrato de carbono ligado en O. El receptor de G-CSF que existe sobre las superficies de granulocitos tiene un peso molecular de aproximadamente 150.000, está compuesto por una única cadena de péptido y está glucosilado en N. Con la maduración de las células, el número de receptores aumenta de forma que se convierta en cientos por célula.

Como fármaco que usa G-CSF, la solicitud de patente coreana nº 10-2005-7019543 (publicación nº 2005-0114275) desvela un agente que comprende al menos un factor de reclutamiento de citoblastos tal como G-CSF como principio activo para el tratamiento de diabetes.

La solicitud de patente coreana nº 10-2004-7007275 (publicación nº 2005-0044444) desvela un fármaco que comprende citocina seleccionada del grupo que consiste en una citocina para activar un monocito o macrófago, una citocina secretada del monocito o macrófago activado y una citocina secretada de células hematopoyéticas que expresan receptores de G-CSF, como principio activo para movilizar citoblastos pluripotentes de tejido en sangre periférica.

Sin embargo, ya se han realizado investigaciones sobre un novedoso uso de G-CSF como tratamiento para neuropatía periférica diabética.

Divulgación Problema técnico Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un agente para regenerar nervios periféricos que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.

Solución técnica Según un aspecto de la presente invención, los objetivos anteriores y otros pueden llevarse a cabo por la provisión de un agente para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un agente para regenerar nervios periféricos que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.

Efecto ventajoso En la presente invención, el G-CSF regenera vasos sanguíneos en tejidos nerviosos periféricos y rehabilita tejidos nerviosos lesionados, teniendo así efectos sobre el aumento de la velocidad de conducción nerviosa y mejorando la sensibilidad al dolor. Por tanto, la presente invención puede... [Seguir leyendo]

1. G-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos) para su uso en un procedimiento para prevenir o tratar neuropatía periférica diabética.

2. El G-CSF para su uso según la reivindicación 1, en el que el G-CSF se obtiene y se separa de origen natural o recombinante.

3. El G-CSF para su uso según la reivindicación 1, en el que el G-CSF es un factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante (rhG-CSF) .