Administración pulmonar de un inhibidor de proteinasa alfa-1.

Un sistema para el tratamiento de enfermedades pulmonares consistente en:

a. Una composición farmacéutica que conste de inhibidor de proteinasa alfa1 activo, estable ypurificado producido por el hígado y secretado al sistema circulatorio en una solución estéril listapara utilizar, donde el inhibidor de proteinasa alfa1 es puro en el 90%; y

b. Un nebulizador de inhalación consistente en:

i. Un generador de aerosol que conste de: un contenedor de almacenamiento líquido quecontiene la composición farmacéutica; un diafragma con un primer lado y un segundolado opuesto, donde el diafragma tiene diversas aperturas desde el primer al segundolado, y cuyo primer lado está conectado al contenedor de almacenamiento líquido de talmodo que el líquido que lo rellena entra en contacto con el primer lado del diafragma; yun generador de vibración capaz de hacer vibrar el diafragma de tal modo que el líquidodel contenedor se atomiza en el segundo lado del diafragma a través de las aperturas delmismo;

ii. Una cámara de mezclado en la que el generador de aerosol expulsa el aerosol, y lacámara de mezclado está en contacto con el segundo lado del diafragma;

iii.Una válvula de inhalación que se abre para permitir la entrada de aire ambiental en lacámara de mezclado durante una fase de inhalación y se cierra para impedir el escapedel aerosol de la cámara de mezclado durante una fase de exhalación; y

iv. Una válvula de exhalació que se abre para permitir la descarga del aire respiratorio de unpaciente al exterior durante la fase de exhalación y se cierra para impedir la entrada deaire ambiental durante la fase de inhalación;

donde la composición farmacéutica se nebuliza mediante el nebulizador de inhalación para formar unacomposición de aerosol y donde al menos el 90% del inhibidor de proteinasa alfa-1 nebulizado y puro seencuentra en su forma activa.

CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención está relacionada con un sistema y métodos para tratar enfermedades pulmonares y consiste de la administración de una composición líquida lista para utilizar, que consta de un inhibidor de proteinasa alfa-1 (API) en forma de aerosol en un nebulizador. Las composiciones de API están adaptadas para optimizar la liberación del ingrediente activo a los pulmones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

El inhibidor de Proteinasa Alfa-1 y la enfermedad pulmonar

El inhibidor de proteinasa alfa-1 (API) , también conocido como Alfa 1-antitripsina (A 1AT, AAT) , e inhibidor de serina-proteasa, es una proteína derivada del plasma que pertenece a la familia de inihibidores de la serinaproteinasa. Es una glicoproteína con un peso molecular medio de 50.000 daltones, producida por el hígado y secretado al sistema circulatorio. La proteína es una cadena polipeptídica individual, a la que se enlazan de manera no covalente varias unidades de oligosacáridos. El API desempeña un rol de control en la destrucción de tejidos por parte de serina-proteasas endógenas, y es el inhibidor de serina-proteasa en el plasma sanguíneo. El API inhibe, inter alia, tripsina, quimotripsina, varios tipos de elastasas, colagenasa de la piel, renina, urokinasa y proteasas de linfocitos polimorfonucleares.

El API tiene actualmente un uso terapéutico en el tratamiento del enfisema pulmonar en pacientes con deficiencia genética de API, también conocida como Deficiencia de Antitripsina-1 Alfa o Enfisema Congénito. El uso de API purificado ha sido aprobado como terapia de reemplazo (también conocida como "terapia de aumento") en esos pacientes. El papel endógeno del API consiste en regular la actividad de la elastasa de neutrófilos, que rompe las proteínas extrañas presentes en el pulmón. En ausencia de cantidades suficientes del API, la elastasa rompe el tejido pulmonar, lo que con el tiempo se convierte en daño crónico del tejido pulmonar y enfisema.

También se ha propuesto el uso del API como tratamiento para pacientes de fibrosis quística (FQ) , que padecen infecciones endobronquiales y sinusitis recurrentes. La mayor causa de morbilidad y mortalidad entre los pacientes de FQ se relacionan con enfermedades pulmonares. Los pacientes de FQ transportan una mutación en el gen CFTR (siglas en inglés regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) , que da lugar a un malfuncionamiento de la proteína CTFR, agua defectuosa y transporte de sal, seguido de espesas secreciones en el pulmón.

El defecto en la membrana causado por la mutación en el CFTR conduce a una inflamación e infección pulmonar crónica. En individuos normales, la elastasa secretada por los neutrófilos en respuesta a la infección queda neutralizada por el API. Se sabe que el API penetra en el tejido pulmonar y ejerce su actividad en este tejido. En pacientes con FQ, no obstante, la libre respuesta inflamatoria satura el equilibrio normal proteasa (elastasa) /antiproteasa (API) . El ciclo anormal se autoperpetúa de forma destructiva y conduce a la acumulación de elastasa en el pulmón, ya la larga, a daños en el tejido, destrucción de la arquitectura pulmonar, disfunción pulmonar severa y, por último, a la muerte. El API adicional puede reducir los efectos perjudiciales asociados con cantidades excesivas de elastasa. La solicitud internacional WO 2005/027821 a uno de los solicitantes de la presente invención enseña una composición novedosa de inhibidor de proteinasa alfa-1 (API) purificado, estable y activo para administración intravenosa e inhalación, así como el proceso para su preparación. Esa solicitud muestra una formulación en aerosol que consta de entre el 10% Y el 20% de API.

US-A-5618 786 muestra el tratamiento de enfermedades pulmonares mediante nebulizadores ultrasónicos que contienen API.

Actualmente, el API se administra por vía intravenosa. Por ejemplo, las marcas Aralast®, Zemaira® y Prolastin® del Inhibidor de Proteinasa Alfa-1 son formulaciones intravenosas indicadas para la terapia de aumento en pacientes con deficiencia congénita de API con enfisema clínicamente evidente. Se pretende obtener una formulación de API para una administración eficaz en la inhalación, y aún no está disponible en el mercado debido a problemas para lograr la cantidad adecuada, así como la dispersión y la actividad de la proteína. La solicitud internacional W02005048985 revela composiciones que constan de API, que a su vez constan de un carbohidrato estabilizador, un surfactante y un antioxisdante para estabilizar el API para su uso terapéutico, donde la composición se formula preferiblemente para ser administrada mediante la inhalación.

Liberación pulmonar de composiciones farmacéuticas [0008] La solicitud internacional WO 01/34232 para algunos de los solicitantes de la presente invención revela un nebulizador de inhalación que administra una cantidad mayor de aerosol durante la inhalación a la vez que minimia

tanto la pérdida de aerosol durante la exhalación como el medicamento residual en el depósito del nebulizador. El nebulizador incluye un generador de aerosol que atomiza el líquido a través de un diafragma vibrante en partículas que se liberan de forma eficaz en los pulmones. Este nebulizador se comercializa actualmente con el nombre de eFlow®. Los nebulizadores clásicos de chorro y ultrasónicos tienen el inconveniente de desnaturalizar potencialmente el agente activo debido al aumento de las fuerzas de corte (nebulizadores de chorro y ultrasónicos) y la temperatura (nebulizadores ultrasónicos) . eFloW® incorpora un mecanismo de aerosolización "ligero" que minimiza la exposición del medicamento a los esfuerzos de corte mediante la reducción de los esfuerzos de corte y el tiempo de residencia en los campos de corte y no calienta la formulación del líquido. Las solicitudes internacionales WO 03/026832; WO 2004/014569; WO 2004/052436 y la Patente de EE.UU.

5.518.179 revela más aspectos de la tecnología de eFlow®. El uso del nebulizador revelado en WO 01/34232 queda ejemplificado con una solución de salbutamol/sulfato y una suspensión de budesonida. La antitripsina Alfa está listada como agente activo potencial para su uso con ese nebulizador.

La Patente de EE.UU. núm. 6.655.379 revela un método y dispositivo para la liberación pulmonar de una formulación de agente activo donde la frecuencia de flujo inspiratorio de la formulación del agente activo es menor de 17 litros/min. La formulación del agente activo puede administrarse como polvos secos, en forma nebulizada, o en forma de partículas aerosolizadas con adición de un propelente. Esa invención queda ejemplificada en conjugación con el polvo de insulina inhalable.

Existe, por tanto, una necesidad insatisfecha de aerosoles inhalables para una liberación pulmonar conveniente y eficaz de API en una forma activa.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

La presente invención está relacionada con un sistema y métodos para tratar enfermedades pulmonares en un sujeto que lo precise. El sistema y métodos ofrecen la administración al sujeto de una composición que consta de API en forma de aerosol. El aerosol se produce al nebulizar la composición de API en un nebulizador eléctrico. En particular, el nebulizador es el nebulizador electrónico eFloW®, según revela la solicitud internacional WO 01/34232 y la composición de API es una solución lista para usarse que consta de API activo y altamente puro, según se revela en la solicitud internacional WO 2005/027821.

La presente invención revela un sistema de inhalación que administra grandes cantidades de API activo en la ubicación deseada de los tejidos pulmonares, activando así un tratamiento eficaz para enfermedades pulmonares.

La invención se basa en parte del inesperado descubrimiento de que la liberación pulmonar de una composición que conste de menos del 10% (peso/volumen) de API nebulizado en el nebulizador eFlow® es eficaz y eficiente. La composición de API es una composición líquida esterilizada, preferiblemente lista para usarse, que consta de API activo, altamente puro. La presente invención muestra ahora que la actividad del API tras la nebulización sigue siendo por encima del 90% de la actividad antes de la nebulización y, debido a la alta pureza de la composición, no existen pruebas de que se formen dímeros, oligómeros o agregados en el aerosol del API como resultado del proceso de nebulización. Además, la mayoría de las gotículas de aerosol tienen un tamaño inferior a 5 IJm y, más específicamente, entre 1 y 4 IJm, posibilitando la máxima respuesta en regiones pulmonares periféricas. Afortunadamente, utilizar el sistema de la presente invención reduce... [Seguir leyendo]

1. Un sistema para el tratamiento de enfermedades pulmonares consistente en:

a. Una composición farmacéutica que conste de inhibidor de proteinasa alfa1 activo, estable y purificado producido por el hígado y secretado al sistema circulatorio en una solución estéril lista para utilizar, donde el inhibidor de proteinasa alfa1 es puro en el 90%; y

b. Un nebulizador de inhalación consistente en:

i. Un generador de aerosol que conste de: un contenedor de almacenamiento líquido que contiene la composición farmacéutica; un diafragma con un primer lado y un segundo lado opuesto, donde el diafragma tiene diversas aperturas desde el primer al segundo lado, y cuyo primer lado está conectado al contenedor de almacenamiento líquido de tal modo que el líquido que lo rellena entra en contacto con el primer lado del diafragma; y un generador de vibración capaz de hacer vibrar el diafragma de tal modo que el líquido del contenedor se atomiza en el segundo lado del diafragma a través de las aperturas del mismo;

ii. Una cámara de mezclado en la que el generador de aerosol expulsa el aerosol, y la cámara de mezclado está en contacto con el segundo lado del diafragma;

iii. Una válvula de inhalación que se abre para permitir la entrada de aire ambiental en la cámara de mezclado durante una fase de inhalación y se cierra para impedir el escape del aerosol de la cámara de mezclado durante una fase de exhalación; y

iv. Una válvula de exhalació que se abre para permitir la descarga del aire respiratorio de un paciente al exterior durante la fase de exhalación y se cierra para impedir la entrada de aire ambiental durante la fase de inhalación;

donde la composición farmacéutica se nebuliza mediante el nebulizador de inhalación para formar una composición de aerosol y donde al menos el 90% del inhibidor de proteinasa alfa-1 nebulizado y puro se encuentra en su forma activa.

2. El sistema según la reivindicación 1,

donde el inhibidor de proteinasa alfa1 se purifica desde una mezcla impura de proteínas mediante un proceso que incluye la elución de diversas resinas de intercambio iónico, preferiblemente donde el inhibidor de proteinasa alfa1 se purifica de una mezcla impura de proteínas mediante un proceso que incluye la elución de al menos dos resinas de intercambio aniónico y al menos una resina de intercambio catiónico; o donde el pH de la composición farmacéutica se encuentra entre 6, 5-7, 5; o donde la concentración del inhibidor de proteinasa alfa-1 estable y purificado es inferior al 10% p/v, preferiblemente donde la concentración del inhibidor de proteinasa alfa1 estable y purificado se encuentra entre el 1 % Y el 5%, y más preferiblemente donde la concentración del inhibidor de proteinasa alfa1 estable y purificado ronde eI2%.

3. El sistema según la reivindicación 1, donde el inhibidor de proteinasa alfa1 estable y purificado es puro en al menos el 95%; o donde el inhibidor de proteinasa alfa1 estable y purificado es puro en al menos el 99%.

4. El sistema según la reivindicación 1, donde el diámetro medio de masa de las gotículas del aerosol producido por el nebulizador de inhalación es inferior a 51Jm; o donde el diámetro medio de masa de las gotículas de aerosol se encuentra entre 1 , 01Jm y 4.0IJm; o donde el diámetro medio de masa de las gotículas de aerosol se encuentra entre 2, 01Jm y 3, 5IJm; o donde el diámetro medio de masa de las gotículas de aerosol se encuentra entre 2, 51Jm y 3.3IJm.

5. El sistema según la reivindicación 4, donde la desviación estándar geométrica (DEG) es inferior a 2, 0; o donde la desviación estándar geométrica (DEG) es inferior a 1, 7.

6. El sistema según la reivindicación 1, donde al menos el 60% del API se disuelve en gotículas de aerosol inferiores a 51Jm.

7. El sistema según la reivindicación 1, donde la enfermedad pulmonar es seleccionada de entre el grupo que incluye enfisema; enfermedad pulmonar obstructivo crónico (COPD) ; bronquiectasia; tuberculosis, enfermedades y afecciones parenquimáticas o asociadas con las fibras, incluyendo fibrosis quística, fibrosis pulmonar intersticial y sarcoidosis; y enfermedades pulmonares secundarias del VIH, preferiblemente

donde el enfisema es enfisema hereditario, o preferiblemente donde enfermedades pulmonares parenquimáticas o asociadas con las fibras es la fibrosis quística.

8. La utilización de composición farmacéutica consistente en inhibidor de proteinasa alfa1 (API) activo, estable y purificado, producido por el hígado y secretado al sistema circulatorio en forma de solución estéril lista

para usarse, donde el inhibidor de proteinasa alfa1 estable es puro en al menos el 90%; y b) un nebulizador de inhalación consistente en i. Un generador de aerosol que conste de: un contenedor de almacenamiento líquido que contiene la composición farmacéutica; un diafragma con un primer lado y un segundo lado opuesto, donde el diafragma tiene diversas aperturas desde el primer al segundo lado, y cuyo primer lado está conectado al contenedor de almacenamiento líquido de tal modo que el líquido que lo rellena entra en contacto con el primer lado del diafragma; y un generador de vibración capaz de hacer vibrar el diafragma de tal modo que el líquido del contenedor se atomiza en el segundo lado del diafragma a través de las aperturas del mismo;

ii. Una cámara de mezclado en la que el generador de aerosol expulsa el aerosol, y la cámara de mezclado está en contacto con el segundo lado del diafragma;

iii. Una válvula de inhalación que se abre para permitir la entrada de aire ambiental en la cámara de mezclado durante una fase de inhalación y se cierra para impedir el escape del aerosol de la cámara de mezclado durante una fase de exhalación; y

iv. Una válvula de exhalació que se abre para permitir la descarga del aire respiratorio de un paciente al exterior durante la fase de exhalación y se cierra para impedir la entrada de aire ambiental durante la fase de inhalación;

para la preparación de un sistema que conste de esa composición farmacéutica y el nebulizador mencionado donde la composición farmacéutica se nebuliza por el nebulizador de inhalación para formar una composición de aerosol, para administrar a un sujeto una cantidad terapéutica efectiva de la comosición de aerosol de inhibidor de proteinasa alfa1, donde al menos, el 90% del inhibidor de proteinasa alfa1 puro nebulizado se encuentra en su forma activa.

9. La utilización según la reivindicación 8, donde el sistema se utiliza para tratar una enfermedad pulmonar en fase de exacerbación aguda.

10. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, donde la enfermedad pulmonar se selecciona de un grupo que incluye enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquiectasia, tuberculosis, enfermedades y afecciones parenquimáticas o asociadas con las fibras incluyendo la fibrosis quística, la fibrosis pulmonar intersticial y sarcoidosis, así como las enfermedades pulmonares secundarias delVIH.

11. La utilización según la reivindicación 10, donde el enfisema es enfisema hereditario; o donde la enferemdad pulmonar parenquimática o asociada con las fibras es la fibrosis quística.

12. La utilización según la reivindicación 11 donde al menos el 50% del API se administra al sujeto; o donde al menos el 60% del API se administra al sujeto; o donde al menos el 70% del API se administra al sujeto.

13. La utilización de la reivindicación 12, donde el API es absorbido por los tejidos pulmonares del sujeto.

14. La utilización según la reivindicación 8, donde el sujeto es un sujeto humano.