Utilización del diazóxido en el tratamiento de la isquemia retiniana.

La utilización del diazóxido (7-cloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-1,

1-dióxido) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la isquemia retiniana y/o de las lesiones generadas por la isquemia retiniana.

Utilización del diazóxido en el tratamiento de la isquemia retiniana La presente invención se refiere a la utilización del diazóxido (7-cloro-3-metil-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-1, 1-dióxido) en el tratamiento de la isquemia retiniana. La invención se refiere, más particularmente, a la utilización de una composición que contiene diazóxido para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de una isquemia retiniana y de enfermedades asociadas a una isquemia retiniana.

Los fenómenos que llevan a la muerte celular de la retina, y como consecuencia a la pérdida de la función visual, son fenómenos que sobrevienen de procesos tan variados como las isquemias y las radiaciones luminosas. El desarrollo crónico del estado de isquemia en patologías como la retinopatía diabética, la retinopatía generada por las radiaciones y los daños provocados por una oclusión venosa, lleva a una perturbación de la despolarización de la membrana celular lo que, a largo plazo, produce una destrucción irreversible de la retina.

Así, la isquemia retiniana se observa en la clínica en situaciones agudas tales como las oclusiones arteriales o venosas de la retina, las contusiones oculares y también en patologías crónicas tales como la degeneración macular ligada a la edad (DMLA) , el glaucoma, la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro, las enfermedades inflamatorias y las hemopatías que llevan a un daño retiniano que culmina igualmente, en numerosos casos, en una degeneración total de la retina. El glaucoma y la degeneración macular ligada a la edad han llegado a ser las principales causas de las deficiencias visuales en los países occidentales, ligadas al aumento de la esperanza de vida y constituyen por tanto un verdadero problema de salud pública.

Debido a la frecuencia y la gravedad de estas afecciones oculares, existe una necesidad real de un tratamiento eficaz destinado a tratar y/o a prevenir las enfermedades asociadas a una isquemia retiniana.

Con el fin de contrarrestar los daños provocados por una isquemia-reperfusión retiniana, se han utilizado varios métodos farmacológicos en el terreno experimental. Para el tratamiento de la isquemia retiniana, han sido propuestos como agentes terapéuticos los atrapadores de los radicales libres (Celeci et al., 2002; Szabo et al., 2001) , los antagonistas de los receptores del glutamato (Lagreze et al., 2001) y de los receptores adrenérgicos (Donello et al., 2001; Chao et al., 2001) pero igualmente de los factores neurotróficos (Fontaine et al., 2002; Seigel et al., 2000; Cuevas et al., 1998) , de los bloqueantes de los canales de calcio (Osborne et al., 2002) y de los inhibidores de la liberación sináptica del glutamato (Ettaiche et al., 1999) . La utilización de un liberador del glutamato y más particularmente del riluzol en el tratamiento de la isquemia retiniana son el objeto de la solicitud de patente internacional WO 99/42103 publicada el 26 de agosto de 1999.

La isquemia inducida por el aumento de la presión ocular es el modelo utilizado más frecuentemente para estudiar a la vez los mecanismos y las terapias potenciales de la isquemia retiniana. El grado de lesión de la retina es dependiente de la especie animal, de la duración y de la intensidad de la presión ocular impuesta. Contrariamente al modelo experimental de isquemia retiniana por ligadura del nervio óptico, esta técnica permite, por una parte, evitar una hemorragia intraocular provocada al principio de la reperfusión y, por otra parte, ofrece la ventaja de conservar las estructuras extraoculares intactas permitiendo así realizar aplicaciones locales de sustancias farmacológicas.

Los diferentes métodos farmacológicos, validados sobre modelos animales experimentales, se enfrentan a dos dificultades que son, por una parte, el aspecto protector pero no terapéutico de estas moléculas (con la excepción del riluzol) , por otra parte, su utilización clínica que necesita una administración desprovista de todo efecto secundario sobre los otros órganos. Las diferentes vías de administración utilizadas son la inyección intravítrea y las vías oral, sistémica y local. La inyección intravítrea utilizada para los factores de crecimiento puede agravar la reacción inflamatoria provocada por una isquemia pero igualmente puede inducir, en el lugar de la inyección, una proliferación celular. La vía oral se enfrenta al problema de la biodisponibilidad del principio activo a nivel del sitio de acción, la inyección sistémica puede inducir efectos secundarios sobre otros órganos y finalmente la aplicación local puede inducir igualmente efectos nefastos sobre los otros tejidos oculares en particular la pérdida de la sensibilidad corneal y una midriasis. Los estudios realizados por los autores de esta invención han permitido demostrar que estos efectos no se observan después de la instilación del diazóxido.

Los estudios de los autores de esta invención han demostrado que la retina es rica en una clase de canales de potasio (Ettaiche et al., 2001) que une las propiedades eléctricas de las células excitables con el metabolismo y más particularmente con la relación ATP/ADP (Bernardi et al., 1992) . Estos son los canales de potasio ATP dependientes o canales KATP. Por otro lado, la activación de los canales KATP por abridores específicos protege al hipocampo en el sistema nervioso central contra la isquemia (Heurteaux et al.; 1993) . Teniendo esto en cuenta, se ha ensayado el diazóxido (7-cloro-3-metil-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-1, 1-dióxido) , un abridor de los canales potásicos ATP dependientes (Ashcroft et al., 2000) , sobre un modelo experimental de isquemia-reperfusión de la retina.

El diazóxido es una sustancia farmacéutica desarrollada en su origen para el tratamiento de la hipertensión. El diazóxido es igualmente conocido por causar una hiperglucemia transitoria debida a una disminución de la secreción de insulina y a una disminución de la utilización periférica de la glucosa (Henquin et al., 1982, Diabetes 31: 776-783) . La solicitud de patente internacional WO 94/25033 publicada el 10 de noviembre de 1994 describe un método para tratar un defecto en el metabolismo de la glucosa que consiste en administrar el diazóxido.

Además, el diazóxido es una sustancia liposoluble y de bajo peso molecular susceptible por tanto de atravesar la barrera corneal animal o humana. Su formulación y su acondicionamiento en colirio son fáciles de realizar, lo que constituye una gran ventaja desde un punto de vista terapéutico y económico en el tratamiento y/o en la prevención de las enfermedades asociadas a una isquemia retiniana.

Los trabajos de los autores de la invención han permitido identificar un método para prevenir los efectos nocivos sufridos por la retina neurosensorial después de una isquemia inducida experimentalmente por la elevación de la presión intraocular. El tratamiento terapéutico consiste en la instilación local, en el saco conjuntival, de una gota de una solución oftálmica cuyo principio activo es el diazóxido. Este tratamiento impide la pérdida de la función visual reduciendo los efectos nocivos inducidos por la isquemia-reperfusión, en las capas ganglionar, plexiforme interna y nuclear interna.

La isquemia retiniana inducida experimentalmente por aumento de la presión intraocular es el modelo utilizado más habitualmente para el cribado de moléculas y el estudio de los mecanismos implicados en la isquemia. Este modelo aplicado a la rata, en la que la vascularización de la retina es idéntica a la del hombre, engendra lesiones localizadas, en una primera fase, a nivel de las capas de las células ganglionares y de la plexiforme interna. Estas lesiones se traducen por la muerte de las células ganglionares y por una reducción importante del espesor de la capa plexiforme interna. La segunda fase se caracteriza por una reducción del espesor tanto de la capa nuclear interna como de la capa de las células fotorreceptoras. La aplicación tópica del diazóxido, después del fin de la isquemia o más tarde (24 horas después del principio de la reperfusión) , bloquea de forma espectacular las lesiones generadas por la isquemia-reperfusión. Este efecto se traduce a nivel de la función visual por una mejor recuperación de la amplitud de las ondas A y B, consecuencia de una buena conservación de la citoarquitectura de la retina. Estos resultados descritos aquí (efecto terapéutico por aplicación local) señalan al diazóxido como una molécula con un alto potencial terapéutico contra la isquemia retiniana y las enfermedades asociadas a una isquemia retiniana.... [Seguir leyendo]

1. La utilización del diazóxido (7-cloro-3-metil-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-1, 1-dióxido) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la isquemia retiniana y/o de las lesiones generadas por la isquemia retiniana.

2. La utilización según la reivindicación 1, en la que dicho medicamento comprende de 0, 001 % a 0, 1 % de diazóxido.

3. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho medicamento comprende, además, riluzol o un derivado de éste activo en neuroprotección o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

4. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho medicamento es un 10 medicamento para aplicación local en el ojo.

5. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho medicamento se presenta bajo la forma de un colirio.

6. La utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la isquemia retiniana está asociada con una enfermedad elegida en el grupo constituido por las oclusiones arteriales o venosas de la retina, las

contusiones oculares y también en las patologías crónicas tales como la degeneración macular ligada a la edad (DMLA) , el glaucoma, la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro, las enfermedades inflamatorias y las hemopatías.