USO DE LEVOCABASTINA PARA MODULAR LA GENERACIÓN DE CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS.

Uso de levocabastina para modular la generación de citoquinas pro-inflamatorias Antecedentes La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la generación de citoquinas proinflamatorias. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden levocabastina (o una sal o éster de la misma) en solitario o en combinación con otras anti-histaminas y a métodos para modular la inflamación usando dichas composiciones. Más particularmente, la presente invención se refiere a dichas composiciones y métodos para tratar o controlar enfermedades, trastornos o afecciones oculares que tienen un componente inflamatorio. La inflamación ocular se caracteriza por la asociación de enrojecimiento, hinchazón y/o dolor con infección, irritación o traumatismo al ojo. Los desencadenantes comunes de la inflamación ocular incluyen alergias, disfunción de la glándula de meibomio, enfermedades oculares y procedimientos quirúrgicos oftálmicos. El segmento anterior del ojo (la expresión, como se usa en este documento, incluye la parte anterior del globo ocular y tejidos adyacentes) está expuesto continuamente al entorno y, por lo tanto, presenta muchas oportunidades potenciales para invasión por patógenos virulentos del entorno. Los tipos comunes de microorganismos que causan infecciones oftálmicas son virus, bacterias y hongos. Estos microorganismos pueden invadir directamente la superficie del ojo o penetrar en el globo ocular a través de traumatismo o cirugía. Los microorganismos pueden atacar cualquier parte de la estructura del ojo, incluyendo la conjuntiva, la córnea, la úvea, el cuerpo vítreo, la retina y el nervio óptico. Las infecciones oftálmicas pueden causar un dolor severo, tejidos hinchados y enrojecidos en o alrededor del ojo, y visión borrosa y reducida. Las afecciones oftálmicas pueden clasificarse como enfermedades de la parte frontal del ojo, tales como edema corneal, uveitis anterior, pterigión, enfermedades corneales u opacificaciones con un componente exudativo o inflamatorio, conjuntivitis, exudación inducida por alergia y por láser, o enfermedades de la parte posterior del ojo tales como degeneración macular exudativa, edema macular, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, o retinopatía del prematuro. Las enfermedades de la parte posterior del ojo comprenden el mayor número de causas de pérdida de visión. Existen cada vez más pruebas de que muchas enfermedades de la parte posterior del ojo tienen etiología en la inflamación. A.M. Joussen et al., FASEB J., Vol. 18, 1450 (2004); J. Marx, Science, Vol. 311, 1704 (2006). Además, la xeroftalmia, también conocida como queratoconjuntivitis seca (QCS), es un trastorno común de la parte frontal del ojo que afecta a millones de personas cada año. Las afecciones xeroftálmicas pueden estar causadas por diversos factores. Ha habido cada vez más pruebas de que la inflamación puede ser un factor importante en la patogenia de la QCS. Por ejemplo, la inflamación de las glándulas lacrimal y de meibomio puede poner freno a la producción de lágrimas. Además, niveles elevados de mediadores pro-inflamatorios, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-, se han detectado en los tejidos conjuntivos de pacientes afectados por enfermedades autoinmunitarias sistémicas, tales como el síndrome de Sjögren. Estos pacientes también padecen xeroftalmia grave. Pauly et al., IOVS, vol. 45, no. Suppl. 2, 2004, investigaron los efectos de varios antagonistas del receptor H1 incluyendo, por ejemplo, azelastina, ketotifeno y levocabastina sobre la liberación inducida por histamina de citoquinas inflamatorias de células epiteliales de conjuntiva humana. En este documento, la histamina aumentaba la liberación de IL-6 e IL-8 en sobrenadantes celulares y todos los antagonistas del receptor H1 ensayados presentaban efectos inhibidores dependientes de la dosis sobre la producción de IL-8. Se descubrió que azelastina, ketotifeno y levocabastina inhiben la liberación de IL-6 de células de conjuntiva inducida por histamina de manera dependiente de la dosis. Yanni et al., Acta Ophthalmologica, vol. 77, no. 228, 1999, páginas 33-37 se refiere a estudios que muestran que la exposición de células epiteliales de conjuntiva humana a histamina conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias IL-6 e IL-8. En este documento, parece que el tratamiento de las células epiteliales con fármacos que poseen propiedades antagonistas de histamina H1 impide la producción de citoquinas. En este contexto, se refiere a las más nuevas anti-histaminas Emadina y levocabastina. Se describió que Pantanol era más potente como inhibidor de la producción de citoquinas estimulada por histamina por las células epiteliales que podría predecirse a partir de su afinidad por el antagonista de histamina H1. Es informativo describir brevemente en primer lugar algunos aspectos más importantes de la inflamación. La cascada innata del cuerpo se activa pronto después de que comience la invasión por un patógeno extraño. Los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos) son atraídos al sitio de infección en un intento de eliminar el patógeno extraño a través de fagocitosis. Los leucocitos y algunas células del tejido afectado son activados por los patógenos para sintetizar y liberar citoquinas pro-inflamatorias tales como IL-1ß, IL-3, IL-5, IL-6, IL- 8, IL-12, TNF- (factor de necrosis tumoral-), GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos), y MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos-1). Estas citoquinas relacionadas a continuación atraen además más 2 E08852672 28-12-2011   células inmunitarias al sitio infectado, amplificando la respuesta del sistema inmunitario para defender al huésped contra el patógeno extraño. Por ejemplo, IL-8 y MCP-1 son potentes quimioatrayentes para, y activadores de, neutrófilos y monocitos, respectivamente, mientras que GM-CSF prolonga la supervivencia de estas células y aumenta su respuesta a otros agonistas pro-inflamatorios. TNF- puede activar ambos tipos de célula y puede estimular la liberación adicional de IL-8 y MCP-1 de ellas. IL-1 y TNF- son potentes quimioatrayentes para linfocitos T y B, que son activados para producir anticuerpos contra el patógeno extraño. IL-12, que es producido por linfocitos B, células dendríticas, monocitos y macrófagos, induce la proliferación de linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales (NK) y su producción de INF-, y aumenta la citotoxicidad de los linfocitos T y linfocitos NK. Aunque una respuesta inflamatoria es esencial para eliminar patógenos del punto de infección, una respuesta inflamatoria prolongada o hiperactiva puede resultar perjudicial para los tejidos circundantes. Por ejemplo, la inflamación hace que los vasos sanguíneos y el sitio infectado se dilaten para aumentar el flujo de sangre al sitio. Como resultado, estos vasos dilatados tienen fugas. Después de una inflamación prolongada, los vasos con fugas pueden producir edema grave en, y alterar el apropiado funcionamiento de, los tejidos circundantes (véase; por ejemplo, V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 17, 1018 (1997)). Además, una presencia dominante continuada de macrófagos en el sitio lesionado continúa la producción de toxinas (tales como especies reactivas de oxígeno) y enzimas que degradan la matriz (tales como metaloproteinasas de la matriz) por estas células, que son perjudiciales tanto para el patógeno como para los tejidos del huésped. Por lo tanto, una inflamación prolongada o hiperactiva debe controlarse para limitar los daños no pretendidos al cuerpo y para acelerar el proceso de recuperación del cuerpo. Los glucocorticoides (también denominados en este documento como corticoesteroides) representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una serie de afecciones inflamatorias, incluyendo inflamación aguda. Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden tener efectos secundarios que amenazan al estado de salud general del paciente. Se sabe que algunos glucocorticoides tienen un mayor potencial para elevar la presión intraocular (PIO) que otros compuestos en esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente anti-inflamatorio ocular muy potente, tiene una mayor tendencia a elevar la PIO que la fluorometolona, que tiene actividad anti-inflamatoria ocular moderada. También se sabe que el riesgo de elevaciones de la PIO asociadas al uso oftálmico tópico de glucocorticoides aumenta con el tiempo. En otras palabras, el uso a largo plazo de estos agentes para tratar o controlar afecciones oculares persistentes aumenta el riesgo de elevaciones de la PIO significativas. Además, también se sabe que el uso de corticoesteroides aumenta el riesgo de formación de cataratas de manera dependiente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende: (a) un ingrediente farmacéutico activo (IFA); y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que el IFA está constituido por: (i) levocabastina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma; o (ii) levocabastina y un antagonista del receptor H1 adicional, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; para su uso en el tratamiento o el control de una enfermedad, afección o trastorno ocular inflamatorio en un paciente, estando dicha enfermedad, afección o trastorno seleccionada entre el grupo constituido por xeroftalmia, uveitis anterior, iritis, iridociclitis, queratitis, úlcera corneal, edema corneal, infiltrados corneales estériles, escleritis anterior, epiescleritis, blefaritis, inflamación ocular post-operatoria (o postquirúrgica), enfermedades del segmento posterior que tienen una etiología inflamatoria, secuelas inflamatorias de una infección y combinaciones de las mismas. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha inflamación ocular post-operatoria (o post-quirúrgica) es el resultado de queratectomía fotorrefractiva, cirugía de eliminación de cataratas, implantación de una lente intraocular (IOL), queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK), queratoplastía conductiva o queratotomía radial. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichas enfermedades del segmento posterior se seleccionan entre el grupo constituido por retinopatía diabética (RD), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), DMRE húmeda, edema macular diabético (EMD), uveitis posterior, neuritis óptica, neuropatía óptica inflamatoria, neuropatía óptica causada por glaucoma y combinaciones de las mismas. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional se selecciona entre el grupo constituido por acrivastina, cetirizina, azelastina, loratadina, desloratadina, ebastina, mizolastina, fexofenadina, olopatadina, ketotifeno, sales de los mismos, ésteres de los mismos y combinaciones de los mismos. 5. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional es desloratadina. 6. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional es fexofenadina. 7. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional es olopatadina. 8. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional es cetirizina. 9. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional es ebastina. 10. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor H1 adicional es ketotifeno. 11. La composición de la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que levocabastina, el antagonista del receptor H1 adicional, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, están presentes, cada uno independientemente, a una concentración de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. 12. Uso de un ingrediente farmacéutico activo constituido por: (a) levocabastina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma; o (b) levocabastina y un antagonista del receptor H1 adicional, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; para la preparación de un medicamento para el tratamiento o el control de una enfermedad, afección o trastorno ocular inflamatorio en un paciente, estando dicha enfermedad, afección o trastorno seleccionada entre el grupo constituido por xeroftalmia, uveitis anterior, iritis, iridociclitis, queratitis, úlcera corneal, edema corneal, infiltrados corneales estériles, escleritis anterior, epiescleritis, blefaritis, inflamación ocular post-operatoria (o post-quirúrgica), enfermedades del segmento posterior que tienen una etiología inflamatoria, secuelas inflamatorias de una infección y combinaciones de las mismas. 13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha inflamación ocular post-operatoria (o post-quirúrgica) es el resultado de queratectomía fotorrefractiva, cirugía de eliminación de cataratas, implantación de una lente intraocular (IOL), queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK), queratoplastía conductiva o queratotomía radial. 14. El uso de la reivindicación 12, en el que dichas enfermedades del segmento posterior se seleccionan entre el grupo constituido por retinopatía diabética (RD), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), DMRE E08852672 28-12-2011   húmeda, edema macular diabético (EMD), uveitis posterior, neuritis óptica, neuropatía óptica inflamatoria, neuropatía óptica causada por glaucoma y combinaciones de las mismas. 15. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional se selecciona entre el grupo constituido por acrivastina, cetirizina, azelastina, loratadina, desloratadina, ebastina, mizolastina, fexofenadina, olopatadina, ketotifeno, sales de los mismos, ésteres de los mismos y combinaciones de los mismos. 16. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional es desloratadina. 17. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional es fexofenadina. 18. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional es olopatadina. 19. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional es cetirizina. 20. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional es ebastina. 21. El uso de la reivindicación 12, en el que el antagonista del receptor H1 adicional es ketotifeno. 22. El uso de la reivindicación 12, en el que levocabastina, el antagonista del receptor H1 adicional, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, están presentes, cada uno independientemente, a una concentración de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. 23. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es xeroftalmia. 24. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es queratitis. 25. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es inflamación ocular postoperatoria (o post-quirúrgica). 26 E08852672 28-12-2011   27 E08852672 28-12-2011   28 E08852672 28-12-2011   29 E08852672 28-12-2011   E08852672 28-12-2011   31 E08852672 28-12-2011   32 E08852672 28-12-2011   33 E08852672 28-12-2011   34 E08852672 28-12-2011   E08852672 28-12-2011   36 E08852672 28-12-2011   37 E08852672 28-12-2011   38 E08852672 28-12-2011   39 E08852672 28-12-2011   E08852672 28-12-2011