Uso de extractos o sustancias extractivas de Piper Cubeba L. como componentes activos en un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas.

Procedimiento para la producción de un extracto seco a partir de frutos de Piper cubeba L.

comocomponente activo en un medicamento, caracterizado porque

-- en una primera etapa los frutos de Piper cubeba L., para la separación de los aceites esenciales, o bien

- - se someten a una destilación con vapor de agua y se separa el destilado, o bien

- - se someten a extracción al menos una vez con una fase lipófila y se separa(n) este extracto lipófilo o estosextractos lipófilos,

- en una segunda etapa se someten a extracción los frutos así tratados al menos una vez o bien con al menos unalcohol o bien con una mezcla de al menos un alcohol y agua, y

- en una tercera etapa se separan las partes de los frutos extraídas, se concentra el extracto así obtenido tras laadición de un adyuvante en primer lugar hasta una concentración de alcohol de entre el 0,1 y el 10% m/m para darun extracto espesado, luego se seca y se obtiene.

Uso de extractos o sustancias extractivas de Piper cubeba L. como componentes activos en un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas

La presente invención se refiere al uso de extractos o sustancias extractivas de Piper cubeba L. como componentes activos en un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas.

Usos de preparaciones de Piper cubeba L. se describen, por ejemplo, en Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 8ª edición, 1998, páginas 1084 a 1085.

En este documento se describen aplicaciones populares, tales como el tratamiento de cefaleas así como el uso como diurético, desinfectante de las vías urinarias y medicamento estomacal.

Como fármaco se usa el fruto inmaduro, a partir del que se obtiene también aceite de cubeba, el aceite esencial de las cubebas, mediante destilación con vapor de agua.

El aceite de cubeba se utiliza en las mismas indicaciones que los frutos.

Según J. Seidemann en “World Spice Plants”, Springer-Verlag, 2005, página 291 se usa Piper cubeba L. para la aromatización de licores, pan de jengibre y pan de miel. Como producto sirve el aceite esencial, que se obtiene a partir del fruto inmaduro.

En el documento JP 2000-095649 A se describen extractos, entre otros también del fruto de la cubeba, que se obtienen por medio de un disolvente hidrófilo, por ejemplo acetona, metanol y etanol, o sus mezclas con agua. Tales extractos contienen por consiguiente tanto el aceite esencial como sustancias hidrófilas.

Estos extractos actuarían como inhibidores de la testosterona 5a-reductasa. De este modo estos extractos influirían positivamente en el crecimiento capilar.

Estos extractos servirían también para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.

En este documento se exponen en la tabla 1 valores de CI50, que están relacionados con la inhibición de la testosterona 5a-reductasa.

El extracto de cubeba inhibe según esta tabla la enzima en un 50% a una concentración de 0, 79 mg/ml.

A. Chatterjee et al., Jour. Indian Chem. Soc., vol. 45, n.º 8, 1968, páginas 723 a 725 describen las propiedades espectrales de la sustancia pura cubebina. Este compuesto químico se aisló a partir de un extracto alcohólico de los frutos desengrasados de Piper cubeba L. La aplicación de cubebina se considera en la curación de mucosas en enfermedades crónicas.

En el documento WO 03/080600 se describe un procedimiento para la obtención de lignanos, entre ellos la sustancia pura cubebina, a partir de hojas de Zanthoxylum naranjillo o a partir de Piper cubeba. Para ello se secan y se muelen en primer lugar las hojas. El polvo que se genera se somete a extracción por medio de hexano y el extracto se filtra y se concentra. Una purificación repetida por medio de cromatografía y cristalización conduce a la sustancia pura. Se menciona que la clase de los lignanos muestra actividades antitumoral y antiviral.

A. Dasgupta et al., Quart. J. Crude Drug Res., 18, (1980) , n.º 1, páginas 17 a 25 describen el uso del aceite esencial de Piper cubeba L. para el tratamiento de, por ejemplo, la cistitis y la gonorrea.

Eun-Mi Choi et al., Journal of Ethnopharmacology, Elsevier Scientific Publishers Ltd., 89, 2003, páginas 171 a 175 describen propiedades antiinflamatorias de un extracto producido con metanol al 80% a partir de los frutos secados de Piper cubeba L.

En el marco del procedimiento de selección se estudiaron in vitro una serie de plantas medicinales tropicales para determinar su acción con respecto a células tumorales.

De manera completamente sorprendente se encontró que un extracto etanólico de frutos inmaduros de cubeba destruía todas las células tumorales sometidas a prueba.

Puesto que en primera línea el aceite esencial de los frutos de cubeba se usa desde el punto de vista médico, resultaba evidente someter a extracción los frutos con un agente de extracción adecuado, para obtener el aceite esencial.

Esto se realizó mediante la extracción de agotamiento con hexano.

Los frutos liberados así del aceite esencial se sometieron a extracción adicionalmente para completar con etanol acuoso al 90%, para obtener sustancias extractivas de polaridad media.

Tanto el aceite esencial obtenido como el extracto secundario etanólico se sometieron a prueba a continuación para determinar sus actividades con respecto a células tumorales.

Tal como se esperaba, se estableció que el aceite esencial obtenido destruía todas las células tumorales sometidas a prueba. Esto indica que el efecto citotóxico observado es de naturaleza inespecífica y por tanto no representa ningún efecto antitumoral.

Sin embargo, de manera completamente sorprendente se encontró que si bien el extracto secundario etanólico no destruía directamente ninguna de las células tumorales sometidas a prueba, sin embargo en algunas células tumorales variaba su comportamiento de proliferación.

Demostraron ser especialmente sensibles con respecto al extracto secundario etanólico aquellas células tumorales, que necesitan para su crecimiento hormonas sexuales como factores de crecimiento. Como ejemplos se mencionan la línea celular de cáncer de mama MCF 7 y la línea celular de cáncer de próstata LnCAP. Esta observación permite concluir que el efecto inhibidor de la proliferación no puede basarse de manera primaria en una inhibición de la testosterona 5a-reductasa, puesto que ésta es irrelevante para el crecimiento de la línea celular de cáncer de mama MCF 7.

Un objetivo de la presente invención es poner a disposición un procedimiento para la producción de un extracto a partir de frutos de Piper cubeba L.

Este extracto estará libre o prácticamente libre de aceites esenciales citotóxicos.

Este extracto inhibirá el crecimiento en particular de aquellas células tumorales, que necesitan para su crecimiento hormonas sexuales como factores de crecimiento.

Este extracto presentará efectos antiandrogénicos y/o antiestrogénicos.

Este extracto antagonizará los efectos de la hormona sexual dihidrotestosterona, abreviada con DHT, en particular su efecto de aumento de la proliferación y antiapoptótico sobre las células de cáncer de próstata.

Estos objetivos se consiguen con la presente invención.

La invención se caracteriza por las características en las reivindicaciones independientes.

Para ello se requiere un procedimiento para la producción de un extracto seco a partir de frutos de Piper cubeba L. como componente activo en un medicamento, en el que

- en una primera etapa los frutos de Piper cubeba L., para la separación de los aceites esenciales, o bien

-- se someten a una destilación con vapor de agua y se separa el destilado, o bien

-- se someten a extracción al menos una vez con una fase lipófila y se separa (n) este extracto lipófilo o estos extractos lipófilos,

- en una segunda etapa se someten a extracción los frutos así tratados al menos una vez o bien con al menos un alcohol o bien con una mezcla de al menos un alcohol y agua, y

- en una tercera etapa se separan las partes de los frutos extraídas, se concentra el extracto así obtenido tras

la adición de un adyuvante en primer lugar hasta una concentración de alcohol de entre el 0, 1 y el 10% m/m

para dar un extracto espesado, luego se seca y se obtiene.

La invención comprende también un uso de un extracto, que puede obtenerse según el procedimiento descrito en este documento, como componente activo para la producción de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad, seleccionada del grupo compuesto por enfermedades cancerosas, en particular cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer de mama, cáncer de útero, incluyendo sus metástasis, e hiperplasia benigna de próstata.

Además la invención tiene como objeto el uso de un extracto, que puede obtenerse según el procedimiento descrito en este documento, antagonizando este extracto los efectos de la hormona sexual dihidrotestosterona, abreviada con DHT, (en particular su efecto de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de un extracto seco a partir de frutos de Piper cubeba L. como componente activo en un medicamento, caracterizado porque

- en una primera etapa los frutos de Piper cubeba L., para la separación de los aceites esenciales, o bien

-- se someten a una destilación con vapor de agua y se separa el destilado, o bien

-- se someten a extracción al menos una vez con una fase lipófila y se separa (n) este extracto lipófilo o estos extractos lipófilos,

- en una segunda etapa se someten a extracción los frutos así tratados al menos una vez o bien con al menos un alcohol o bien con una mezcla de al menos un alcohol y agua, y

- en una tercera etapa se separan las partes de los frutos extraídas, se concentra el extracto así obtenido tras la adición de un adyuvante en primer lugar hasta una concentración de alcohol de entre el 0, 1 y el 10% m/m para dar un extracto espesado, luego se seca y se obtiene.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se usan los frutos inmaduros de Piper cubeba L., e inmediatamente antes de la extracción se muelen y se someten a extracción en forma molida, en particular con una finura de molido de desde 0, 1 mm hasta 0, 9 mm.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque en la primera etapa se usa como fase lipófila o bien CO2 supercrítico o bien un hidrocarburo lineal o ramificado con de 4 a 9 átomos de carbono, en particular hexano o isopentano.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la primera etapa se utilizan por parte en peso de frutos que deben someterse a extracción desde 1 hasta 20 partes en peso, en particular desde 6 hasta 12 partes en peso, de fase lipófila.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la primera etapa tiene lugar la extracción con la fase lipófila a una temperatura de desde 0ºC hasta 50ºC, en particular desde 5ºC hasta 15ºC, y durante un tiempo de desde 2 hasta 4 horas.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la segunda etapa el alcohol es un alcohol con de 1 a 5 átomos de carbono, en particular etanol, y porque la mezcla está compuesta por al menos un alcohol y agua, por del 50 al 90% m/m de alcohol y del 50 al 10% m/m de agua, preferiblemente por del 80 al 90% mm de alcohol y del 20 al 10% m/m de agua, prefiriéndose etanol.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la segunda etapa se utilizan por parte en peso de frutos que deben someterse a extracción desde 1 hasta 20 partes en peso, en particular desde 6 hasta 12 partes en peso, de al menos un alcohol o una mezcla de al menos un alcohol y agua.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la segunda etapa tiene lugar la extracción con al menos un alcohol o con una mezcla de al menos un alcohol y agua, a una temperatura de desde 20ºC hasta 60ºC y durante un tiempo de desde 2 hasta 4 horas.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el adyuvante usado en la tercera etapa es un adyuvante de secado, por ejemplo manitol, y porque se concentra hasta una concentración de alcohol del 5% m/m, y porque el secado tiene lugar mediante secado por pulverización, secado en cinta o secado con paletas.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el extracto obtenido en la tercera etapa está libre o prácticamente libre de a-cubebeno (a-cubebene) y J-cubebeno (J-cubebene) .

11. Uso de un extracto, obtenible según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, como componente activo para la producción de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad, seleccionada del grupo compuesto por enfermedades cancerosas, en particular cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer de mama, cáncer de útero, incluyendo sus metástasis, e hiperplasia benigna de próstata.

12. Uso de un extracto, obtenible según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, antagonizando este extracto los efectos de la hormona sexual dihidrotestosterona, abreviada con DHT, en particular su efecto de aumento de la proliferación y antiapoptótico sobre las células de cáncer de próstata, como componente activo para la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata, incluyendo sus metástasis,

o de hiperplasia benigna de próstata.

13. Medicamento para su uso en el tratamiento de al menos una enfermedad, seleccionada del grupo compuesto por enfermedades cancerosas, en particular cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer de mama, cáncer de útero, incluyendo sus metástasis, e hiperplasia benigna de próstata, caracterizado porque contiene un extracto de Piper cubeba L. como componentes activos, presentando este extracto efectos antiandrogénicos y/o

antiestrogénicos, y estando contenidos los componentes activos en un extracto, obtenible según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10.

14. Uso de un extracto, obtenible según el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, antagonizando este extracto los efectos de la hormona sexual dihidrotestosterona, abreviada con DHT, en particular

su efecto de aumento de la proliferación y antiapoptótico sobre las células de cáncer de próstata, para la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata, incluyendo sus metástasis, o de hiperplasia benigna de próstata.