USO DE COMPUESTOS DERIVADOS DE UREA PIRIMIDÍNICA PARA LA ELABORACION DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS.
La presente invención es un compuesto derivado de urea pirimidínica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
El compuesto de la invención es útil para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dichas enfermedades inflamatorias, preferiblemente, sepsis causada por bacterias Gram-negativas, artritis, infecciones renales, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica, hepatitis aguda, disfunción miocárdica aguda inducida por shock séptico y enterecolitis necrotizante.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031978.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: VILLAR HERNANDEZ,JESUS, PADRÓN CARRILLO,JOSÉ MANUEL, CASULA,MILENA, CABRERA BENÍTEZ,NURIA ESTHER, RAMOS NUEZ,ÁNGELA MARÍA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D239/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › como átomos de oxígeno doblemente enlazados o como radicales hidroxi insustituidos.
Fragmento de la descripción:
USO DE COMPUESTOS DERIVADOS DE UREA PIRIMIDíNICA PARA LA ELABORACiÓN DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CAMPO DE LA INVENCiÓN
La presente invención se refiere a compuestos derivados de urea pirimidínica que tienen actividad anti-inflamatoria. Dichos compuestos son útiles para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, preferiblemente sepsis, artritis, infecciones renales, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica, hepatitis aguda, disfunción miocárdica aguda inducida por shock séptico y enterecolitis necrotizante.
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN
En la técnica existen diversos compuestos con capacidad para disminuir los efectos inflamatorios producidos por acción de los Lipopolisacáridos (LPS) . Es el caso de la inosina, que reduce la toxicidad de las citoquinas en células pulmonares en experimentos in vitro y suprime la inflamación pulmonar inducida por LPS en experimentos in vivo.
Existen varios documentos que relacionan el uso de ureas con una posible acción anti-inflamatoria. El documento WOOO/43384 describe ureas heterocíclicas aromáticas que inhiben la producción de citoquinas involucradas en los procesos inflamatorios. El documento US 2005/0239811 A1 explica el uso de ureas N-1, 1, 3 trisustituídas que inhiben la liberación de citoquinas por parte de los lipopolisacáridos. El documento US 2003/0216396 A1 describe el uso de compuestos ureas conteniendo una piridina, quinolina o isoquinolina y que funcionalmente serían de utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la osteoporosis o en los desórdenes patológicos relacionados con la angiogénesis.
DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN
La presente invención es un compuesto derivado de urea pirimidínica de fórmula (1) : donde:
Res o donde Ra está seleccionado entre el grupo formado por H, carboxilo, CF3, F, CI, Br, 1, éter de alquilo C1-ClO sustituido o no sustituido, éter de alquenilo C2-ClO sustituido o no sustituido, éter de alquinilo CrClO sustituido o no sustituido, alquilo C1-ClO sustituido o no sustituido, alquenilo Cr ClO sustituido o no sustituido, alquinilo C2-ClO sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-ClO sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-ClO sustituido o no sustituido, cicloalquinilo Ca-ClO sustituido o no sustituido, arilo C6-ClO sustituido o no sustituido, aralquilo Cr ClO sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, y ambos heterociclos de 1 a 3 átomos diferentes al carbono, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
En la presente invención, se entiende. por "enfermedades inflamatorias" a enfermedades que cursan con inflamación. En este grupo se encuentran las infecciones causadas por bacterias que cursan con inflamación, como por ejemplo, la sepsis. También se encuentran dentro de este grupo la artritis, infecciones renales, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica, hepatitis aguda, disfunción miocárdica aguda inducida por shock séptico y enterecolitis necrotizante.
Los compuestos derivados de urea pirimidínica descritos en la presente invención poseen actividad anti-inflamatoria ya que son capaces de disminuir los efectos antiproliferativos inducidos por LPS de bacterias Gram-negativas sobre la línea celular A549, inhibir el aumento de las citoquinas pro-inflamatorias IL-8 e IL-1P inducidas por LPS y de inhibir el aumento de expresión de la proteína receptora TLR4 y de inhibir la disminución de la proteína inhibidora del factor de transcripción NF-KB inducidos por LPS.
Una realización preferible es un compuesto de la invención, donde R es benceno Otra realización de la invención es un compuesto de la invención, donde R es Otra realización de la invención es un compuesto de la invención, donde Res I
) JO CH3
Otra realización de la invención es un compuesto de la invención, donde R es ) JF
Otra realización de la invención es un compuesto de la invención, donde Res CI I~ ~
el Otra realización de la invención es un compuesto de la invención, donde R es F
F
Otra realización de la invención es un compuesto de la invención, donde R es O
- CH 'N ~
OÁN I eH, H
Una realización preferible es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Otra realización más preferible es una composición farmacéutica de la invención en una unidad de dosificación. Y otra realización es que dicha unidad de dosificación sea un comprimido.
Una realización preferible es la composición farmacéutica de la invención, que se administra por vía oral. Y otra realización es que dicha composición se administra por vía intravenosa, muscular y/o intramuscular.
Una realización preferible es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Otra realización más es la composición farmacéutica de la invención, donde dicha enfermedad inflamatoria está causada por bacterias. Y otra realización es que dichas bacterias sean bacterias Gram-negativas.
Una realización más es la composición farmacéutica de la invención, donde dicha enfermedad inflamatoria es una sepsis.
Una realización preferible es la composición farmacéutica de la invención, donde dicha enfermedad inflamatoria está seleccionada entre el grupo compuesto por la artritis, infecciones renales, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de .distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o .. endotoxemia, peritonitis séptica, hepatitis aguda, disfunción miocárdica aguda inducida por shock séptico y enterecolitis necrotizante.
Una realización preferible es el uso de un compuesto derivado de urea pirimidínica de fórmula (1) :
donde: Res o donde Ra está seleccionado entre el grupo formado por H, carboxilo, CF3, F, CI, Sr, 1, éter de alquilo C1-C1Q sustituido d no sustituido, éter de alquenilo C2-C10 sustituido o no sustituido, éter de alquinilo CT C1Q sustituido o no sustituido, alquilo C1-C1Q sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C1Q sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C1Q sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C1Q
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo CS-C1Q sustituido o no sustituido, cicloalquinilo CS-C1Q sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, aralquilo Cr C1Q sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, y ambos heterociclos de 1 a 3
átomos diferentes al carbono, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un medicamento. útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Una realización preferible es el uso de la invención, donde R es benceno Otra realización es el uso de la invención, donde R es Otra realización es el uso de la invención, donde R es eH3
I
~o Otra realización es el uso de la invención, donde R es Otra realización es el uso de la invención, donde R es el I~ ó
el 15 Otra realización es el uso de la invención, donde Res F
F Otra realización es el uso de la invención, donde R es Otra realización preferible es el uso de la invención donde dicho medicamento se administra en una unidad de dosificación. Y otra realización es que dicha unidad de 5 dosificación sea un comprimido.
Una realización preferible es el uso de la invención, donde dicho medicamento se administra por vía oral. Y otra realización es que dicho medicamento se administra por vía intravenosa, muscular y/o intramuscular.
Una realización preferible es el uso de un compuesto derivado...
Reivindicaciones:
1. Compuesto derivado de urea pirimidínica de fórmula (1) :
O O
~N../"'-..N) lN/R ~., A
H H CH3 N O H
donde: 5 Res o donde Ra está seleccionado entre el grupo formado por H, carboxilo, CF3, F, CI, Sr, 1, éter de alquilo C1-C1Q sustituido o no sustituido, éter de alquenilo 10 Cr ClO sustituido o no sustituido, éter de alquinilo Cr C1Q sustituido o no sustituido, alquilo Cl-C1Q sustituido o no sustituido, alquenilo Cr C1Q sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C1Q sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C1Q sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-Cl0 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo CS-C1Q sustituido o no sustituido, arilo C6-C1Q sustituido o no sustituido, aralquilo C¡-C1Q sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, y ambos heterociclos de 1 a 3 átomos diferentes al carbono, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
2. Un compuesto según reivindicación 1, donde R es benceno.
3. Un compuesto según reivindicación 1, donde R es J?
CH3
4. Un compuesto según reivindicación 1, donde R es 5. Un compuesto según reivindicación 1, donde Res 6. Un compuesto según reivindicación 1, donde Res CI I~
// CI
7. Un compuesto según reivindicación 1, donde R es F
F
8. Un compuesto según reivindicación 1, donde R es 9. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, en una unidad de dosificación.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, donde dicha unidad de dosificación es un comprimido.
12. Una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 10 ó 11, que se administra por vía oral.
13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que se administra por 20 vía intravenosa, muscular y/o intramuscular.
14. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
15. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, donde dicha enfermedad inflamatoria está causada por bacterias.
16. Una composición farmacéutica según reivindicación 15, donde dichas bacterias son bacterias Gram-negativas.
17. Una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 15 ó 16, donde 10 dicha enfermedad inflamatoria es una sepsis.
18. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, donde dicha enfermedad inflamatoria está seleccionada entre el grupo compuesto por la artritis, infecciones renales, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica, hepatitis aguda, disfunción miocárdica aguda inducida por shock séptico y enterecolitis necrotizante.
19. Uso de un compuesto derivado de urea pirimidínica de fórmula (1) :
donde: 20 Res O O
Aw······'--N) lN/R
Jl..A
H H CH3 N O H
o donde Ra está seleccionado entre el grupo formado por H, carboxílo, CF3, F, CI, Br, 1, éter de alquilo C1-ClO sustituido o no sustituido, éter de alquenilo Cr ClO sustituido o no sustituido, éter de alquinilo Cr ClO sustituido o no sustituido, alquilo C1-ClO sustituido o no sustituido, alquenilo Cr ClO sustituido o no sustituido, alquinilo Cr ClO sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo CS-C1O sustituido o no sustituido, arilo C6-C1O sustituido o no sustituido, aralquilo Cr C10 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, y ambos heterociclos de 1 a 3
s átomos diferentes al carbono, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
20. Uso según reivindicación 19, donde R es benceno.
21. Uso según reivindicación 19, donde R es
J?
CH3
22. Uso según reivindicación 19, donde R es
23. Uso según reivindicación 19, donde R es
f) F
lS 24. Uso según reivindicación 19, donde Res
JlCI
CI
25. Uso compuesto según reivindicación 19, donde R es F
F
26. Uso según reivindicación 19, donde Res
27. Uso según la reivindicación 19, donde dicho medicamento se administra en una
unidad de dosificación.
28. Uso según la reivindicación 27, donde dicha unidad de dosificación es un 5 comprimido.
29. Uso según una de las reivindicaciones 27 ó 28, donde dicho medicamento se
administra por vía oral.
30. Uso según la reivindicación 19, donde dicho medicamento se administra por vía intravenosa, muscular y/o intramuscular.
31. Uso de un compuesto derivado de urea pirimidínica de fórmula (1) : O O
) lN~N) lN/R
Jl..A
H H CH3 N O H
donde:
Res o donde Ra está seleccionado entre el grupo formado por H, carboxilo, CF3, F, CI, Sr, 1, éter de alquilo C1-ClO sustituido o no sustituido, éter de alquenilo C2-ClO sustituido o no sustituido, éter de alquinilo Cr ClO sustituido o no sustituido, alquilo C1-ClO sustituido o no sustituido, alquenilo Cr ClO sustituido 20 o no sustituido, alquinilo Cr ClO sustituido o no sustituido, cicloalquilo Cr ClO
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-ClO sustituido o no sustituido, cicloalquinilo Ca-C1º sustituido o no sustituido, arilo C6-ClO sustituido o no sustituido, aralquilo Cr ClO sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10
miembros de anillo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 10 átomos de carbono, y ambos heterociclos de 1 a 3
átomos diferentes al carbono, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 31, donde dicha enfermedad inflamatoria está causada por bacterias.
33. Uso según reivindicación 32, donde dichas bacterias son bacterias Gramnegativas.
34. Uso . según una de las reivindicaciones 32 ó 33, donde dicha enfermedad inflamatoria es una sepsis 35. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 34, donde dicha enfermedad inflamatoria está seleccionada entre el grupo compuesto por la artritis, infecciones renales, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica, hepatitis aguda, disfunción miocárdica aguda inducida por shock séptico y enterecolitis necrotizante
Patentes similares o relacionadas:
Composiciones farmacéuticas que contienen una leucocidina E mutada, del 22 de Julio de 2020, de NEW YORK UNIVERSITY: Una composición que comprende: una proteína Leucocidina E (LukE) aislada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o un polipéptido […]
Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias, del 15 de Julio de 2020, de Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; […]
Síntesis y formas de sal novedosas de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina, del 1 de Julio de 2020, de Oyster Point Pharma, Inc: Un procedimiento para la fabricación de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina que comprende: (a) tratar el compuesto 1 con cloruro de metanosulfonilo para […]
Inhibidores de la HDAC en combinación con los inhibidores de la pi3k, para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, del 1 de Julio de 2020, de Acetylon Pharmaceuticals, Inc: Una combinación farmacéutica para usar en el tratamiento del linfoma no Hodgkin que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor […]
Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas, del 1 de Julio de 2020, de Icahn School of Medicine at Mount Sinai: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, donde: R1 es CN, S(O)jAr1 o S(O)k(alquilen C1-6)Ar1; j es 0, 1 o 2; k es 0, 1 o 2; […]
Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos, del 17 de Junio de 2020, de SIGNAL PHARMACEUTICALS LLC: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un isotopólogo o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable […]
Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal, del 10 de Junio de 2020, de ENTRECHEM, S.L: Composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende: a) un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** […]
Formulaciones farmacéuticas de estatinas y ácidos grasos omega-3 para encapsulación, del 27 de Mayo de 2020, de Catalent Ontario Limited: Una cápsula de gelatina blanda multifase para administración oral, comprendiendo la cápsula de gelatina blanda: una forma de dosificación […]