Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas,

en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en un beta-bloqueante no selectivo y/o un betabloqueante beta-1 selectivo.

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Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas.

Campo técnico

La invención se refiere al uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas, por ejemplo de hemangiomas infantiles, tal como se especifica en las reivindicaciones.

En el siguiente texto, las referencias en negrita entre paréntesis son referencias adjuntas a los documentos y publicaciones citados también en la lista de referencias tras la parte de “Ejemplos” de la memoria descriptiva.

Técnica anterior

Los hemangiomas capilares infantiles (HI) en los niños se reconocen más comúnmente en la piel y el hígado. Los HI, hemangiomas capilares infantiles (HI) son los tumores de tejido blando más comunes de la infancia, produciéndose en del 4 al 10% de los niños menores de 1 año de edad tal como se da a conocer en Frieden IJ et al, “Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions, Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas”, Pediatr Dermatol 2005; 22: 383-406 [1].

Un HI se compone de una mezcla compleja de tipos celulares que incluyen una mayor parte de células endoteliales, asociadas con pericitos, células dendríticas y mastocitos. Las células endoteliales derivadas de hemangiomas proliferativos son de origen clonal tal como se da a conocer en el documento [1] y por Bielenberg D.R. et al, “Progressive growth of infantile cutaneous hemangiomas is directly correlated with hyperplasia and angiogenesis of adjacent epidermis and inversely correlated with expression of the endogenous angiogenesis inhibitor”, INF-beta. Int.

J. Oncol.; 14:401-408 [10], Boye E, et al. Clonality and altered behaviour of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 2001; 107:745-52 [9] que sugieren que los hemangiomas surgen de la expansión clonal de una célula precursora endotelial, que podría derivarse de una célula madre hematopoyética tal como se da a conocer en [1].

Las células endoteliales del HI presentan un fenotipo molecular distintivo caracterizado por positividad inmunoquímica en el documento [1]: indolamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) y LYVE-1 ambos positivos en HI en fase temprana y se pierden durante la maduración debido a un fenotipo vascular sanguíneo, transportador de glucosa 1 (Glut-1) , Ag Y de Lewis (Le Y) , FcRyII, merosina, CCR6, y CD 15.

Los reguladores de la involución y el crecimiento de HI todavía se entienden escasamente, pero se ha demostrado que durante su fase de crecimiento, están implicados dos factores pro-angiogénicos principales: factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que están presentes in situ, pero también en la sangre y la orina tal como se da a conocer en el documento [1] y en Mancini A.J. et al, “Proliferation and apoptosis within juvenile capillar y hemangiomas”, A.m. J. Dermatopathol. 1996; 18:505-514 [11].

Además, la hibridación in situ para el receptor de VEGF (VEGF-R) en HI proliferativo ha mostrado que los VEGF-R están uniformemente distribuidos en la totalidad del hemangioma y no ensamblados aún en vasos sanguíneos.

Durante la fase de crecimiento del HI, estudios histológicos han mostrado que las células tanto endoteliales como intersticiales están en estado proliferativo (tinción con MIB1 fuertemente positiva) tal como se da a conocer en Mancini et al. Proliferation and apoptosis within juvenile capillar y hemangiomas. Am J Dermatopathol 1996; 18:50514 [10], y por otra parte, durante la fase de involución las células presentan marcadores de apoptosis tal como se da a conocer en [10] y Razon M.J. et al, “Increased apoptosis coincides with onset of involution of infantile hemangioma”, Microcirculation 1998; 5:189-195 [11]. Una hipótesis para explicar la apoptosis de las células endoteliales en los hemangiomas capilares es la expresión de ICAM-1 en la superficie celular, pero una posibilidad alternativa puede ser la pérdida de factores estimuladores tales como VEGF [1].

El sistema adrenérgico es el principal regulador de la función cardiaca y vascular. Las células endoteliales capilares expresan receptores beta-2-adrenérgicos tal como se da a conocer en D’Angelo G. et al, “cAMP-dependant protein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillar y endothelial cells by blocking Raf activation”, J. Cell Biochem. 1997; 67:353-366 [13] que modulan la liberación de NO, produciendo vasodilatación dependiente del endotelio. Además, los receptores beta-adrenérgicos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G y cuando se activan por catecolaminas adrenérgicas pueden promover una serie de rutas de transducción de señales intracelulares tal como se da a conocer en laccarino G, et al. Ischemic neoangiogenesis enhanced by beta2-adrenergic receptors overexpression: a novel role for the endothelial adrenergic system. Circ Res 2005; 97:1182-1189 [12] y [13]. La estimulación de receptores beta puede inducir modificaciones de las rutas de transducción de señales de factores angiogénicos tales como VEGF o bFGF tal como se da a conocer en [13]. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de AMPc inhibe la proliferación de células endoteliales inducida por VEGF y bFGF. Las elevaciones mediadas por receptores beta-adrenérgicas o farmacológicas en AMPc bloquean la activación inducida por el mitógeno de la ruta de señalización de MAPK que conduce al bloque de la actividad de Raf-1 mediante una actividad PKA aumentada [13].

Además, se ha demostrado que el bloqueo beta puede inducir apoptosis de células endoteliales capilares cultivadas tal como se da a conocer en Sommers Smith S.K. et al, “Beta blockade induces apoptosis in cultured capillar y endothelial cells”, In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 2002; 38: 298-304 [14]. El documento WO 97/40830 expone la hipótesis, estableciendo un paralelismo con los tumores malignos, de que una terapia anti-VEGF usando inhibidores de PKC- podría ser eficaz como terapia usando interferón -2a o podría evaluarse como terapia de rescate en el caso de que fallase la terapia con interferón -2a. Lutgendorf et al. (“Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines”. Clinical Cancer Research: an official journal of the American association for cancer research. Vol. 9, n.º 12, 2003-10-01, 4514-4521) describen el efecto de propranolol sobre la secreción de VEGF inducida experimentalmente por catecolamina mediante inyección o mediante la inducción de estrés.

Thaker et al. (“Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma”. Nature medicine, vol. 12, n.º 8, 2006-08, 939-944) describen el hecho de que propranolol bloquea el aumento del crecimiento tumoral inducido por isoproterenol.

Razon et al. (“Increased apoptosis coincides with onset of involution of infantile hemangioma”. MICROCIRCULATION (PHILADELPHIA) , vol. 5, n.º 2-3, septiembre de 1998, páginas 189-195) describe la hipótesis según la cual un agente que induce apoptosis de células endoteliales proliferativas podría ser un tratamiento eficaz para un hemangioma potencialmente mortal, y expone la hipótesis según la cual los agentes antiangiogénicos que inducen apoptosis en el endotelio podrían atenuar la fase proliferativa y acelerar el proceso de involución en un hemangioma peligroso.

Smith et al. (“Beta blockade induces apoptosis in cultured capillar y endothelial cells”. IN VITRO CELLULAR AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY ANIMAL, vol. 38, n.º 5, mayo de 2002, páginas 298-304) enseña que propranolol induce apoptosis de células endoteliales maduras en cultivo mediante un mecanismo de bloqueo de receptores betaadrenérgicos.

Baghestanian M. (“The role of beta-adrenergic blockers as antihypertensive medication in patients with peripheral arterial disease” ZEITSCHRIFT FUR GEFASSMEDIZIN 2006 AT, vol. 3, n.º 2, 2006, páginas 11-16) describe los efectos de un beta-bloqueante en el tratamiento de EAP (enfermedades arteriales periféricas) y prevé el hecho de que los beta-bloqueantes no selectivos, tales como propranolol, tienen un efecto vasoconstrictor periférico que es perjudicial en pacientes con arteritis.

Brem et al. (“the combination agents to inhibit primar y tumor... [Seguir leyendo]

1. Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en un beta-bloqueante no selectivo y/o un betabloqueante beta-1 selectivo.

5 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el beta-bloqueante es un beta-bloqueante no selectivo.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en alprenolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el beta-bloqueante es un beta-bloqueante beta-1 selectivo.

10 5. Uso según la reivindicación 1, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en carteolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el medicamento es un medicamento para tratar hemangiomas capilares y/o hemangiomas capilares infantiles.

7. Uso según las reivindicaciones 1-6, en el que el medicamento es un jarabe o una disolución inyectable.

15 8. Uso según las reivindicaciones 1-7, en el que el medicamento es una suspensión oral.

9. Uso según las reivindicaciones 1-8, en el que el medicamento está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una pastilla, un polvo, un gránulo, un aerosol, un parche transdérmico, una crema, una loción y un colirio.