Uso de agonistas histaminérgicos H3 en el tratamiento de la adicción a drogas de abuso.

La presente invención comprende el uso de agonistas histaminérgicos H3 para la elaboración de una composición farmacéutica destinada a la prevención/tratamiento de la adicción al consumo de drogas de abuso, particularmente cocaína. Dichos agonistas histaminérgicos H3 tienen la capacidad de disminuir la búsqueda voluntaria de drogas de abuso o la adicción y evitar la recaída del sujeto, en el consumo de las mismas.

Uso de agonistas histaminérgicos H3 en el tratamiento de la adicción a drogas de abuso.

Campo de la invención

La presente invención se focaliza en el uso de agonistas histaminérgicos H3 para la elaboración de una composición farmacéutica destinada a la prevención/tratamiento de la adicción al consumo de drogas de abuso, particularmente la cocaína. Concretamente, la invención se dirige a la mitigación del ansia o deseo incontenible (craving en inglés) hacia el consumo de drogasyalaprevención de la recaída (relapse en inglés) en el abuso.

Estado de la técnica

El consumo de drogas de abuso aumenta la eficacia sináptica de la dopamina lo que puede generar un deseo compulsivo de volver a experimentar la recompensa mental y física que se produce. La predicción o expectación de las recompensas (rewards en inglés) producidas por drogas tiene lugar mediante la activación de las neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico. Los ligandos del receptor histaminérgico H3 modulan la síntesis y liberación de dopamina.

Los antagonistas histaminérgicos H3 (como por ejemplo thioperamide y clobenpropit) son conocidos en el estado de la técnica como potenciadores de la liberación de dopamina, lo que podría aumentar la inducción del sujeto a repetir. Además en el estado de la técnica es conocido el efecto inverso que podría conseguirse mediante la utilización de un agonista histaminérgico H3 como por ejemplo metilhistamina. Estos efectos conseguidos con dichos agonistas

o antangonistas se restringen, en el estado de la técnica, a una etapa precoz durante la cual el sujeto se auto-administra la droga, estudiando la influencia de los antagonistas o agonistas histaminérgicos H3 en el aumento o disminución de la cantidad de droga consumida por el sujeto, cuando ésta está presente. Por otro lado, en el estado de la técnica no existe un consenso generalizado sobre los efectos que la administración de agonistas histaminérgicos H3, como por ejemplo Imetit, podrían tener en dicha etapa de auto-administración de la droga.

Sin embargo, no se ha localizado en el estado de la técnica ningún documento donde se divulgue el efecto de agonistas histaminérgicos H3 en fases de la adicción posteriores a la etapa de auto-administración como, por ejemplo, durante las fases de extinción o de recaída. Durante la etapa de extinción la droga deja de estar disponible para el animal de experimentación aumentando inicialmente su ansia por conseguirla. La recaída se define como el proceso de retroceso a los patrones de comportamiento y pensamiento típicos de la adicción activa, que ya se habían superado, y que finalmente llevan de vuelta al uso, retrocediendo hasta llegar de vuelta al estado de enfermedad adictiva que existía antes de comenzar la recuperación. El problema más importante en el tratamiento de las adicciones es prevenir la recaída ya que el deseo de recaída puede manifestarse hasta varios años después de haber interrumpido el consumo de la droga. La predisposición a la recaída en la fase final de la adicción permanece durante varios años y se debe a cambios celulares persistentes.

Descripción de la invención

Breve descripción de la invención

En la presente invención se identificó que los agonistas histaminérgicos H3 tienen efectos en etapas posteriores a la auto-administración. Así, la invención demuestra que los agonistas histaminérgicos H3 son eficaces durante la etapa de extinción, cuando la droga ya no está disponible, disminuyendo la tendencia del animal de experimentación a la búsqueda de la droga. Además dichos agonistas evitan la recaída en el consumo de las drogas de abuso, particularmente la cocaína.

Así, la presente invención comprende el uso de agonistas histaminérgicos H3 para la elaboración de una composición farmacéutica destinada a la prevención/tratamiento de la adicción al consumo de drogas de abuso. Dichos agonistas histaminérgicos H3 tienen la capacidad de disminuir la búsqueda voluntaria de drogas de abuso o la adicción y evitar la recaída del sujeto.

Los agonistas histaminérgicos H3 utilizados en la presente invención son conocidos en el estado de la técnica. A modo de ejemplo se exponen: Imetit, Immepip y Metilhistamina.

Además en la presente invención se obtuvieron óptimos resultados mediante la administración de precursores de los agonistas histaminérgicos H3; entendiéndose por precursor aquélla molécula responsable de la biosíntesis del agonista histaminérgico H3 determinado. Así, en la presente invención se demuestra que la L-Histidina (precursor de la histamina) disminuye la tendencia del animal de experimentación a la búsqueda de la droga y evita la recaída en el consumo de las drogas de abuso. Las neuronas histaminérgicas contienen el enzima que descarboxila la L-Histidina convirtiéndola en histamina que actúa como agonista endógeno sobre cualquier receptor histaminérgico.

Dentro del concepto de drogas de abuso puede incluirse cualquier tipo de sustancia que produzca dependencia y que se emplee voluntariamente para provocar determinadas sensaciones o estados psíquicos no justificados terapéuticamente como por ejemplo: opio, depresores del sistema nervioso central, psicoestimulantes, nicotina o tabaco, cannabinoides, psicodélicos o alucinógenos, arilciclohexilaminas e inhalantes. En una realización particular de la presente invención la droga de abuso se selecciona del siguiente grupo: anfetaminas, psicoestimulantes, alcohol, tabaco, opioides y, particularmente, cocaína.

Descripción de las figuras

Figura 1. La gráfica representa la búsqueda impulsiva de droga llevada a cabo por los animales de experimentación durante el comienzo de la fase de extinción durante la cual la droga deja de estar disponible para los animales, después de que hubieran sido mantenidos en la etapa de auto-administración de droga diariamente durante un promedio de seis semanas. Se observó un aumento en la presión impulsiva de la palanca que teóricamente suministra la droga durante los primeros 20 minutos de la fase de extinción, disminuyendo este impulso cuando los animales se dieron cuenta de que la droga no podía ser obtenida tras la presión de la palanca. En el eje X se representa el tiempo expresado en minutos y en el eje Y se representa el número de veces que el animal presiona la palanca.

Figura 2.

(A) Muestra como el Imetit a dosis de 10 mg/kg i.v. (triángulos invertidos) reduce la tendencia de los animales a la búsqueda de droga al comienzo de la fase de extinción. Los cuadrados se corresponden con el grupo de ratas control y los triángulos normales con dosis de 3 mg/Kg de Imetit. En el eje Y se representa en número de veces que los animales pulsan la palanca y en el eje X el tiempo expresado en minutos. Se observa como el Imetit hace descender en un 60% los pulsos ejercidos en la palanca por las ratas durante los primeros 20 minutos de la fase de extinción. El número de pulsos ejercidos por las ratas control se sitúa entre 60 y 85 en los primeros 20 minutos de extinción, sin embargo, el tratamiento previo con Imetit a dosis de 10 mg/kg i.v. disminuye significativamente el número de pulsos ejercidos por las ratas para la búsqueda de droga en relación a las ratas control o a las ratas tratadas con una dosis de Imetit de 3 mg/kg. La gráfica representa los valores de la media ± SEM de n=10 animales/grupo. *p<0.05 vs. control e Imetit 3 mg/kg, realizado mediante el test de ANOVA y Bonferroni.

(B) Se observa que el Imetit (10 mg/kg i.v.) aumenta la latencia (tiempo en minutos que el animal tarda en apretar la palanca por primera vez una vez iniciada la sesión, pudiendo ser más o menos larga en función del ansia del animal por buscar la droga, y de la exploración que realice de su entorno) en la primera presión de la palanca al comienzo de la fase de extinción. La columna de la izquierda representa el grupo control, la columna del medio el grupo tratado con Imetit a dosis 10 mg/kg i.v. y la columna de la derecha el grupo tratado con Imetit a dosis 3 mg/kg i.v. La gráfica representa los valores de la media ± SEM de n=10 animales/grupo. *p<0.01 vs. control, realizado mediante el test de ANOVA y Dunnett.

Figura 3. Muestra que la reanudación de la fase de auto-administración conlleva al mantenimiento de una presión en la palanca relativamente constante. En el eje Y se representa en número de veces que pulsan los... [Seguir leyendo]

1. Uso de agonistas histaminérgicos H3, o de precursores de los mismos, para la elaboración de una composición farmacéutica destinada a la prevención o tratamiento de la adicción a drogas de abuso.

2. Uso de agonistas histaminérgicos H3, o de precursores de los mismos, según la reivindicación 1, para la elaboración de una composición farmacéutica destinada a la prevención o tratamiento de la recaída en el consumo de drogas de abuso, oala disminución de la tendencia a la búsqueda de droga.

3. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los agonistas histaminérgicos H3 se seleccionan entre: Imetit, Immepip y Metilhistamina.

4. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el precursor del agonista histaminérgico H3 es la L-Histidina.

5. Uso, según las reivindicaciones1ó2, caracterizado porque la droga de abuso es la cocaína.