Una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un cáncer;

comprendiendo dicha combinación un agente antineoplásico citotóxico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina y gemcitabina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un inhibidor de CDK o una enantiómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho inhibidor de CDK se representa por la siguiente fórmula I; **Fórmula**

en la que Ar es fenilo, que está no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno seleccionado de cloro, bromo, flúor o yodo, nitro, ciano, C1-C4-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, C1-C4-alcoxi, carboxi, C1-C4-alcoxicarbonilo, CONH2, y NR1R2; en los que R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno o C1-C4-alquilo; en el que el uso de dicha combinación para el tratamiento de cáncer consiste en administrar dicho agente antineoplásico citotóxico antes que dicho inhibidor de CDK.

Una combinación farmacéutica sinérgica para el tratamiento de cáncer

Campo de la invención:

La presente invención se refiere a una nueva combinación farmacéutica para el tratamiento de cáncer mostrando dicha combinación un efecto sinérgico. La combinación farmacéutica comprende un agente antineoplásico citotóxico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina y gemcitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y al menos un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CDK) seleccionado de los compuestos de fórmula I (como se describe en el presente documento) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de cáncer, dicho método consiste en administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha combinación.

Antecedentes de la invención:

El cáncer es un término general usado para describir enfermedades en las que células anómalas se dividen sin control. Las células cancerosas pueden invadir tejidos cercanos y pueden extenderse a través del torrente sanguíneo y sistema linfático a otras partes del cuerpo. Existen diferentes tipos de cánceres tales como cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del endometrio, cáncer de riñón (células renales) , leucemia, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de piel, linfoma no de Hodgkin y melanoma. Actualmente existen más tratamientos disponibles para el cáncer que nunca, incluyendo quimioterapia, radiación, cirugía, terapia hormonal, inmunoterapia y terapia génica. La quimioterapia es el tratamiento usado habitualmente contra muchos tipos de cáncer. Los agentes quimioterapéuticos más ampliamente usados (los agentes antineoplásicos) incluyen paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, carboplatino, cisplatino, topotecan y gemcitabina. Estos y otros agentes neoplásicos similares se han usado de forma exitosa para el tratamiento de diferentes cánceres. Sin embargo, con el transcurso del tiempo oportuno, se ha descubierto que algunos pacientes de cáncer desarrollan resistencia a monoterapia que implica el uso de tales agentes antineoplásicos convencionales. La tolerancia o resistencia a un fármaco representa un impedimento importante para el tratamiento exitoso. Dicha resistencia con frecuencia se considera intrínseca (es decir presente al comienzo del tratamiento) o adquirida (es decir se produce durante el transcurso de la quimioterapia) . Un estudio que implicaba exposición de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano (NCI-H460) a concentraciones gradualmente crecientes de doxorrubicina indicó la aparición de una nueva línea celular (NCI-H460/R) que era resistente a doxorrubicina (96, 2veces) y resistente cruzada a etopósido, paclitaxel, vinblastina y epirrubicina (J. Chemother., 2006 Feb; 18 (1) 66-73) . En otro estudio que describe la prevalencia de resistencia a quimioterapia in vitro en cultivos tumorales de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , se ha notificado resistencia a fármacos extrema o resistencia a fármacos intermedia a varios agentes antineoplásicos incluyendo cisplatino, doxorrubicina, etopósido, gemcitabina, navelbina, paclitaxel, taxotere y topotecan (Ann. Thorac. Surg. 2006 Feb; 81 (2) : 440-6; análisis 446-7) . La gemcitabina se consideró el fármaco más clínicamente activo para el tratamiento de cáncer pancreático, sin embargo no mejoró significativamente la condición de los pacientes con cáncer pancreático debido a la quimiorresistencia preexistente o adquirida de la mayoría de las células tumorales al fármaco (Oncogene 2003 22 de mayo; 22 (21) : 3243-51) . Otro problema observado o prevalente en el tratamiento de cáncer es la toxicidad grave asociada con la mayoría de los agentes antineoplásicos. La incidencia de efectos secundarios graves tales como toxicidad cardiaca en casos de fármacos como doxorrubicina se ha indicado en J Egypt Natl Cane Inst dic 2005_17 (4) _291-300. A pesar de la incidencia de resistencia y toxicidad grave asociada con los agentes antineoplásicos convencionales por ejemplo gemcitabina, paclitaxel, estos agentes continuarán siendo importantes en tratamiento del cáncer porque tienen la capacidad de reducir la masa tumoral. Para mejorar la tasa de respuesta y evitar la toxicidad asociada con los agentes antineoplásicos convencionales, se están evaluando nuevos enfoques terapéuticos. Un enfoque tal se refiere a un protocolo que implica combinar diferentes agentes antineoplásicos que tienen diferente mecanismo biológico (Jekunen et al., Br. J. Cancer, 69, 299-306 (1994) ; Yeh et al., Life Sciences, 54, 431-35 (1994) ) . Un protocolo de quimioterapia de combinación óptimo puede dar como resultado aumento de la eficacia terapéutica, reducción de la toxicidad para el hospedador y resistencia a fármaco mínima o retardada. Cuando se combinan fármacos con diferentes toxicidades, cada fármaco puede usarse en su dosis óptima, ayudando a minimizar los efectos secundarios intolerables, como se ha notificado para la combinación de capecitabina y docetaxel en Oncology (Williston Park) . oct 2002; 16: 17-22. Se ha descubierto que algunos de los agentes antineoplásicos son más eficaces sinérgicamente cuando se usan en combinación con otros agentes antineoplásicos que cuando se usan como una monoterapia. Por ejemplo, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo actúan de forma sinérgica en células de adenocarcinoma de células claras ováricas como se indica en Cancer Lett. Ene 2001 10; 162 (1) : 39-48. También puede usarse de forma ventajosa quimioterapia de combinación para tratar cánceres en etapas avanzadas que son difíciles de tratar con monoterapia, radiación o tratamiento quirúrgico, por ejemplo, se ha indicado una combinación de paclitaxel y gemcitabina para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (Cancer, 1 de sep 2006; 107 (5) : 1050-4) .

Recientemente, se ha probado la combinación de uno o más agentes antineoplásicos convencionales tales como paclitaxel, cisplatino, etc. con un agente antineoplásico molecularmente dirigido para el tratamiento de cáncer para mejorar las tasas de respuesta a fármaco y para abordar la resistencia a los agentes antineoplásicos. Los agentes molecularmente dirigidos por ejemplos mesilato de imatinib, flavopiridol, etc. modulan las proteínas tales como quinasas cuyas actividades están más específicamente asociadas con células cancerosas. Investigaciones durante un periodo largo de tiempo han demostrado que los miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK) desempeñan papeles clave en diversos procesos celulares. Se conocen 11 miembros de la familia CDK hasta ahora. Entre estos, se sabe que CDK1, 2, 3, 4 y 6 desempeñan papeles importantes en el ciclo celular (Cyclins and cyclin-dependent kinases: theme and variations. Adv Cancer Res. 1995; 66: 181-212) . Las CDK se activan formando complejos no covalentes con ciclinas tales como ciclinas de tipo A-, B-, C-, D- (D1, D2 y D3) , y E-. Cada isozima de esta familia es responsable de aspectos particulares (señalización celular, transcripción, etc.) del ciclo celular y algunas de las isozimas de CDK son específicas para ciertos tipos de tejidos. Hay pruebas de expresión aberrante y sobreexpresión de estas quinasas en muchas afecciones. Se han desarrollado y presentado en la bibliografía varios compuestos que tienen propiedades inhibidoras de CDK potencialmente útiles. El flavopiridol es el primer inhibidor potente de quinasas dependientes de ciclina (CDK) que alcanza la etapa de ensayos clínicos. Se ha descubierto que flavopiridol potencia de forma sinérgica la respuesta citotóxica de los agentes antineoplásicos convencionales en una diversidad de líneas celulares cancerosas. Por ejemplo, el tratamiento secuencial de cáncer de colon HCT116 con docetaxel, flavopiridol y 5-fluorouracilo se ha presentado en Acta Pharmacol Sin. Oct 2006; 27 (10) : 1375-81. Además, se ha presentado tratamiento de flavopiridol y docetaxel combinado para células de cáncer de pulmón en Radiother Oncol. Mayo 2004; 71 (2) : 213-21 y para tratamiento de cáncer gástrico en Mol Cancer Ther. Jun 2003; 2 (6) : 549-55.

Aunque se ha demostrado que combinaciones de agentes antineoplásicos tienen un avance significativo en protocolos de tratamiento de cáncer, aún hay varias necesidades no satisfechas y espacio para mejoras para las medicaciones para el tratamiento de cánceres, que son difíciles de tratar, o que han mostrado... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un cáncer; comprendiendo dicha combinación un agente antineoplásico citotóxico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina y gemcitabina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un inhibidor de CDK o una enantiómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicho inhibidor de CDK se representa por la siguiente fórmula I;

Fórmula I en la que Ar es fenilo, que está no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno seleccionado de cloro, bromo, flúor o yodo, nitro, ciano, C1-C4-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, C1-C4-alcoxi, carboxi, C1-C4-alcoxicarbonilo, CONH2, y NR1R2; en los que R1 y R2 se seleccionan de hidrógeno o C1-C4-alquilo; en el que el uso de dicha combinación para el tratamiento de cáncer consiste en administrar dicho agente antineoplásico citotóxico antes que dicho inhibidor de CDK.

2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de CDK es un compuesto de fórmula I en el que el grupo fenilo se sustituye por 1, 2, ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno seleccionado de cloro, bromo, flúor o yodo, C1-C4-alquilo o trifluorometilo.

3. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el inhibidor de CDK es un compuesto de fórmula I en el que el grupo fenilo se sustituye por 1, 2, ó 3 halógenos seleccionados de cloro, bromo, flúor o yodo.

4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el inhibidor de CDK es un compuesto de fórmula I en el que el grupo fenilo se sustituye por cloro.

5. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el inhibidor de CDK es un compuesto de fórmula I en el que el grupo fenilo se sustituye por 1, 2, ó 3 grupos de trifluorometilo. 30

6. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de CDK representado por compuesto de fórmula I es (+) -trans-2- (2-cloro-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4ºna o su sal farmacéuticamente aceptable.

7. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente antineoplásico citotóxico es paclitaxel.

8. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente antineoplásico citotóxico es docetaxel. 40

9. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente antineoplásico citotóxico es doxorrubicina.

10. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente antineoplásico citotóxico 45 es gemcitabina.

11. La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 10; en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer colorrectal 50 y carcinoma hepatocelular.

12. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer pancreático.