Terapia combinada con compuestos arsenicales orgánicos.

Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I)

o una sal famacéuticamente aceptable del mismo;

para su uso en el tratamiento del cáncer en combinación con uno u otros agentes terapéuticos más seleccionados entre bortezomib, dexametasona, irinotecán, oxaliplatino y sorafenib.

Terapia combinada con compuestos arsenicales orgánicos

Antecedentes de la invención

Se ha aprobado el trióxido de arsénico, un compuesto inorgánico para el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítica aguda recidivante o resistente (APL) y se está evaluando como terapia para otros tipos de leucemia. Los datos preliminares y la experiencia reciente en los Estados Unidos, sin embargo, sugieren también un papel para el trióxido de arsénico en otros cánceres hematológicos. Por consiguiente, actualmente se está investigando la actividad del trióxido de arsénico como un agente antileucémico en muchos tipos de leucemia. Aunque los resultados parecen favorables en términos de la tasa de respuesta de algunos de los tipos de leucemia que se están investigando, la toxicidad sistémica del trióxido de arsénico es un problema (Soignet y col., 1999; Wiernik y col., 1999; Geissler y col., 1999; Rousselot y col., 1999) .

S-dimetilarsinoglutationa (SGLU-1) tiene un mecanismo multifacético de acción mediada por la función mitocondrial interrumpida, mayor producción de especies (ROS) reactivas al oxígeno, transducción de la señal modificada y antiangiogénesis y ha demostrado ser activa contra múltiples modelos de cáncer in vitro y animales.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención proporciona una terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 1 en la que se administran uno u otros agentes terapéuticos más con un compuesto arsenical orgánico, preferentemente SGLU-1, mostrado a continuación o una sal famacéuticamente aceptable del mismo

Dicho tratamiento de combinación se puede conseguir mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer, tratamiento que comprende la administración de SGLU-1 en combinación con otro agente terapéutico. En determinadas realizaciones el cáncer se selecciona entre cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon, estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago y médula ósea.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit que comprende SGLU-1 y otro agente terapéutico.

Breve Descripción de las Figuras

La figura 1 muestra la respuesta a la dosis del agente único SGLU-1 en las líneas celulares del carcinoma de colon HCT116, del mieloma múltiple RPMI 8226 y del carcinoma hepatocelular HepG2.

La figura 2 muestra el porcentaje de viabilidad frente al vehículo de control de las células RPMI 8226 incubadas en presencia de la combinación de melfalano (2, 5 1M) y de SGLU-1 (0, 31 y 0, 63 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 3 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células RPMI 8226 incubadas en presencia de la combinación de bortezomib (2, 5 1M) y SGLU-1 (0, 625 y 1, 125 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 4 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células RPMI 8226 incubadas en presencia de la combinación de dexametasona (3, 75 y 7, 5 nM) y SGLU-1 (0, 31 y 1, 25 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 5 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células HCT116 incubadas en presencia de la combinación de irinotecán (1 1M) y SGLU-1 (0, 63 y 1, 25 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 6 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células HCT116 incubadas en presencia de la combinación de oxaliplatino (5 1M) y SGLU-1 (0, 31 y 0, 63 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 7 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células HCT116 incubadas en presencia de la combinación de 5-fluorouracilo (3 1M) y SGLU-1 (0, 625 y 1, 25 1M) y de los agentes únicos 5 como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 8 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células HCT116 incubadas en presencia de la combinación de 5-fluorouracilo (2 1M) y SGLU-1 (1 y 2 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 9 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células HepG2 incubadas en

presencia de la combinación de doxorubicina (78 nM) y SGLU-1 (1 y 2 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

La figura 10 muestra el % de viabilidad frente al vehículo de control de las células HepG2 incubadas en presencia de la combinación de sorafenib (312, 5 nM) y SGLU-1 (1 y 2 1M) y de los agentes únicos como se describe en el Ejemplo 2.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la presente invención proporciona una terapia de combinación en la que se usan uno o más agentes terapéuticos en el tratamiento del cáncer en combinación con un compuesto arsenical orgánico, preferentemente SGLU-1, que se muestra a continuación

Dicho tratamiento de combinación se puede conseguir mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dicha combinación puede ser sinérgica (el efecto obtenido por la combinación supera la suma de los efectos obtenidos por los fármacos individuales) o aditiva (el efecto obtenido por la combinación es igual a la suma de los efectos de los fármacos individuales) .

En determinadas realizaciones, se usa SGLU-1 en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente

terapéutico seleccionado entre bortezomib, melfalano, dexametasona, irinotecán, oxaliplatino, doxorubicina y sorafenib. En determinadas realizaciones, el otro agente terapéutico se selecciona entre bortezomib, dexametasona, irinotecán, oxaliplatino y sorafenib, preferentemente bortezomib. En dichas determinadas realizaciones, la combinación es sinérgica. En determinadas realizaciones alternativas, la combinación es aditiva.

En determinadas realizaciones, se usa SGLU-1 en combinación con otro agente terapéutico de tal modo que la

combinación es sinérgica. En dichas determinadas realizaciones, el otro agente terapéutico se selecciona entre bortezomib y oxaliplatino.

En determinadas realizaciones, se usa SGLU-1 en combinación con otro agente terapéutico de tal modo que la combinación es aditiva. En dichas determinadas realizaciones, el otro agente terapéutico se selecciona entre dexametasona, irinotecán y sorafenib.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a SGLU-1 para su uso en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente terapéutico. En dichas determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a los procedimientos para el tratamiento de un cáncer seleccionado entre cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon, estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago y médula ósea. En dichas

determinadas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico.

En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa y leucemia resistente. En dichas determinadas realizaciones, el cáncer es leucemia promielocítica aguda.

En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre mieloma múltiple, colon y carcinoma hepatocelular.

Como se usa en el presente documento y así como se entiende en la técnica, "tratamiento" es un enfoque para la obtención de los resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, el alivio o la mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución del alcance de la enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, no empeoramiento) , prevención de la propagación de la enfermedad, retraso o ralentización... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I)

o una sal famacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en el tratamiento del cáncer en combinación con uno u otros agentes terapéuticos más seleccionados entre bortezomib, dexametasona, irinotecán, oxaliplatino y sorafenib.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto se proporciona en forma de una formulación que comprende adicionalmente un vehículo farmacéutico, en el que la formulación tiene un pH de 5 a 7.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se administra por vía oral.

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación de cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto y el uno u otros agentes terapéuticos más en conjunto son sinérgicos.

6. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el efecto terapéutico del compuesto y el uno u otros agentes terapéuticos más en conjunto son aditivos.

7. El compuesto para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el cáncer se selecciona entre cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon, estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago y médula ósea.

8. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el cáncer es un cáncer hematológico, seleccionado opcionalmente entre leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa, leucemia resistente y leucemia promielocítica.

9. El compuesto para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es para la administración simultánea con el uno u otros agentes terapéuticos más.

10. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el uno u otros agentes terapéuticos más son para la administración en aproximadamente 5 minutos a en aproximadamente 48 horas antes o después de la administración del compuesto, opcionalmente en aproximadamente 5 minutos a en aproximadamente 1 hora antes

o después de la administración del compuesto.

11. Un kit que comprende SGLU-1 y otro agente terapéutico seleccionado entre bortezomib, melfalano, dexametasona, irinotecán, oxaliplatino y sorafenib.

12. Uso de un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I)

o una sal famacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer en combinación con uno u otros agentes terapéuticos más seleccionados entre bortezomib, dexametasona,

irinotecán, oxaliplatino y sorafenib.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona entre cáncer de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon, estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago y médula ósea.

14. El uso de la reivindicación 12, en el que el cáncer es un cáncer hematológico, seleccionado opcionalmente entre leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa, leucemia resistente y leucemia promielocítica.

15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que el uno u otros agentes terapéuticos más son para la administración en aproximadamente 5 minutos a en aproximadamente 48 horas antes o después de la

administración del compuesto, opcionalmente en aproximadamente 5 minutos a en aproximadamente 1 hora antes o después de la administración del compuesto.