Suplementos de tensioactivos pulmonares.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/001020.
Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS).
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 3, RUE MICHEL ANGE 75016 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: SHIBATA, OSAMU, KRAFFT, MARIE-PIERRE, GERBER,Frédéric, VANDAMME,Thierry.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/66 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del fósforo.
- A61K31/683 A61K 31/00 […] › Diesteres del ácido de fósforo con dos compuestos hidroxilados, p. ej. fosfatidilinositoles.
- A61K31/685 A61K 31/00 […] › teniendo uno de los compuestos hidroxilados átomos de nitrógeno, p. ej. fosfatidilserina, lecitina.
- A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- A61K9/12 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aerosoles; Espumas.
PDF original: ES-2387619_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Suplementos de tensioactivos pulmonares
Campo de la invención
La invención presente se refiere generalmente a composiciones de tensioactivos pulmonares y a los métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares. La invención específicamente revela el uso de compuestos fluorados altamente biocompatibles, incluyendo fluorocarbonos en el tratamiento de diversas afecciones pulmonares.
Antecedentes de la invención
El tensioactivo pulmonar nativo consiste en una mezcla compleja de fosfolípidos, lípidos neutros y proteínas. El tensioactivo comprende aproximadamente 90% de lípidos y 10% de proteínas con una composición de lípidos de 55% de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) , 25% de fosfatidilcolina (PC) , 12% de fosfatidilglicerol (PG) , 3, 5% de fosfatidiletanolamina (PE) , esfingomielina y fosfatidilinositol (PI) .
Las funciones del tensioactivo pulmonar son reducir la tensión superficial dentro de los alvéolos. Ayuda a mediar la transferencia de oxígeno y dióxido de carbono, promueve la expansión alveolar y cubre la superficie de los alvéolos pulmonares. Una tensión superficial reducida permite que los alvéolos permanezcan abiertos a presión reducida. Además, el tensioactivo pulmonar soporta la expansión alveolar variando la tensión superficial según tamaño alveolar.
Los suplementos de tensioactivo en la actualidad se utilizan terapéuticamente cuando el tensioactivo pulmonar presente no permite una función respiratoria eficiente. La suplementación de tensioactivo se utiliza comúnmente para tratar el síndrome de dificultad respiratoria (RDS) , cuando las deficiencias de tensioactivo comprometen la función pulmonar. Mientras que RDS es principalmente una enfermedad de los recién nacidos, una forma adulta de la enfermedad, el síndrome de dificultad respiratoria de adulto (SDRA) , tiene muchas características en común con RDS, de esta forma prestándose a terapias similares. Más generalmente, existen diversas formas de lesión pulmonar aguda que están relacionadas con una disfunción del tensioactivo pulmonar.
La etiología primaria de RDS es atribuida a cantidades insuficientes de tensioactivo pulmonar. Aquellos en mayor riesgo son los bebés nacidos antes de las 36 semanas de gestación con desarrollo pulmonar prematuro. Los neonatos nacidos con menos de 28 semanas de gestación tienen un 60-80% de probabilidades de desarrollar RDS. RDS es una afección potencialmente mortal.
La dificultad respiratoria en adultos ocurre como una complicación de numerosos trastornos, incluyendo un trauma que induce un shock, infección, quemadura o el daño pulmonar directo. La patología se observa histológicamente como un daño difuso a la pared alveolar, con formación de membrana hialina y daño capilar. La formación de membrana hialina, ya sea en SDRA o RDS, crea una barrera para el intercambio de gases. La disminución en la entrega del oxígeno produce una pérdida del epitelio pulmonar, produciendo una disminución en la producción de tensioactivo y focos de alvéolos colapsados. Esto puede iniciar un ciclo vicioso de hipoxia y daño al pulmón.
En aquellas patologías donde el tensioactivo pulmonar nativo es deficiente o no funcional, las moléculas de DPPC están inmovilizadas en forma de islotes cristalinos y no pueden difundirse de nuevo en la superficie alveolar, lo que puede empeorar considerablemente el ciclo respiratorio.
La terapia de reemplazo de tensioactivo ha sido recientemente utilizada ya sea sola o en combinación con la terapia de ventilación. Los primeros trabajos con reemplazos de tensioactivo utilizaban preparaciones de tensioactivo pulmonar humano obtenidas del lavado pulmonar.
La segunda generación de sustitutos de tensioactivos son preparaciones purificadas de tensioactivo pulmonar bovino y porcino. Como con el tensioactivo humano, la preparación de tensioactivo pulmonar bovino es compleja. Las fuentes son pocas y la disponibilidad es limitada. Además, mientras que el uso de tensioactivo pulmonar bovino en neonatos no presenta un problema inmunológico, las aplicaciones de tensioactivo bovino en adultos podrían sensibilizar inmunológicamente a los pacientes a otros productos bovinos. Además, sigue sin probarse la ausencia de riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
También se han propuesto formulaciones de tensioactivos sintéticos. Por ejemplo, el documento de patente europea EP 050 793 revela una combinación de hexadecanol y DPPC.
La ventilación con fluorocarbonos líquidos se ha propuesto en el documento de patente de Estados Unidos Nº 5.853.003 y se demostró que era seguro, que mejoraba la función pulmonar y aumentaba el volumen pulmonar en pacientes con dificultad respiratoria grave (Greenspan et aI., Biomedical instrumentation and Technology (1999) 33:253-259; Leach et aI., New England Journal of Medicine (1996) 335:761-767) . La biocompatibilidad de los fluorocarbonos ha sido debatida (Riess, Chemical Reviews 101:2797-2919 (2001) ; Riess, Tetraedron (2002) 58:4113-4131) .
Compendio de la invención
Una monocapa de DPPC de Langmuir es aceptada como modelo del tensioactivo pulmonar. Con la compresión, una monocapa de DPPC experimenta una fase de transición de un estado de fluido líquido expandible a un estado cristalino de líquido condensado. De esta forma se forman islotes cristalinos debido a la alta energía cohesiva de las moléculas de DPPC. Durante la expansión (en el curso de un ciclo de respiración) , las moléculas de DPPC involucradas en los islotes cristalinos no se vuelven a difundir con la suficiente rapidez en la superficie de los alvéolos. Por esa razón, DPPC por sí sola no puede funcionar como un tensioactivo pulmonar eficaz.
Los inventores han descubierto que compuestos altamente fluorados, y en particular fluorocarbonos, en forma líquida o gaseosa, hacen posible la inhibición de la transición de líquido expandible a líquido condensado, y por lo tanto, evitan la formación de islotes cristalinos cuando se comprime una monocapa de fosfolípidos de Langmuir.
Sobre esa base, se proporciona un método para mejorar la fluidez y/o la difusión del tensioactivo pulmonar nativo en un ser humano o un animal con necesidad de dicho tratamiento, en donde al ser humano o animal se le administra una composición de fluorocarbono.
La composición de fluorocarbono puede estar en forma de líquido o ser gaseosa y puede administrarse tal cual o como un aerosol o vaporizada.
Un compuesto preferido altamente fluorado es un fluorocarbono tal como el perfluorooctiletano (PFOE) o bis (perfluorobutiletano) (F-44E) . Un fluorocarbono todavía preferido es un fluorocarbono bromado, y un fluorocarbono todavía más preferido es el bromuro de perfluorooctilo (PFOB) .
En una realización preferida, el fluorocarbono es administrado en asociación con un fosfolípido, tal como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) .
En el caso donde se utiliza el fluorocarbono en asociación con un fosfolípido, la relación molecular entre estos dos componentes preferiblemente está en el intervalo entre 1 y 300.
Sólo una pequeña cantidad de fluorocarbono es necesaria para mejorar la fluidez de la monocapa de tensioactivo pulmonar.
El fluorocarbono es administrado en forma de líquido o vapor (gaseosa) , y preferentemente en una cantidad correspondiente a de alrededor de 0, 005 a alrededor del 4% de fluorocarbono en volumen/kg de peso corporal, preferiblemente de unos 0, 005% a aproximadamente el 2% en volumen/kg de peso corporal.
El fluorocarbono puede administrarse tal cual o en forma de una emulsión de agua-en-fluorocarbono, o en forma de una emulsión de aceite-en-fluorocarbono.
La composición de fluorocarbono también puede servir como un sistema de administración de fármaco. Además se anticipa que un agente terapéutico adicional pueda estar disperso en la preparación de fluorocarbono.
La invención proporciona además una composición terapéutica que comprende un fluorocarbono y un fosfolípido, y opcionalmente un agente terapéutico, por ejemplo, prednisona o epinefrina.
En una realización preferida, la composición está en forma de una emulsión que comprende una fase continua de fluorocarbono. En una realización más preferida, la emulsión con una fase de fluorocarbono continua contiene una sustancia farmacológicamente activa pulmonar tal como un antibiótico,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una composición de fluorocarbono para uso como un medicamento para mejorar la fluidez y/o la difusión del tensioactivo pulmonar nativo en un ser humano o animal.
2. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde la composición de fluorocarbono es en forma de aerosol.
3. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde la composición de fluorocarbono es en forma de vapor.
4. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde la composición de fluorocarbono contiene o está asociada con un agente tensioactivo.
5. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 4, en donde el agente tensioactivo es un lípido.
6. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 4, en donde el agente tensioactivo es un fosfolípido.
7. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 6, en donde el fosfolípido es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) .
8. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde la composición de fluorocarbono es adecuada para administrarse en forma de líquido o vapor en una cantidad que corresponde a alrededor de 0, 005 a alrededor del 4% de fluorocarbono líquido en volumen por kg de peso corporal.
9. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde la composición de fluorocarbono es adecuada para administrarse en forma de una emulsión de agua en fluorocarbono.
10. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde el fluorocarbono es adecuado para administrarse en forma de una emulsión de aceite en fluorocarbono.
11. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde además un agente terapéutico se dispersa en la composición de fluorocarbono.
12. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde el fluorocarbono es bromuro de perfluorooctilo (PFOB) .
13. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde el fluorocarbono es bis (perfluobutl) eteno (F-44E) .
14. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde el fluorocarbono es un alcano semifluorado de fórmula CnF2n +1Cn'H2n'+1, donde n varía desde 4 hasta 10 y n' desde 2 hasta 20.
15. La composición de fluorocarbono para uso según la reivindicación 1, en donde el fluorocarbono es perfluorooctiletano (PFOE) .
16. Una composición terapéutica que comprende un fluorocarbono y un fosfolípido que está en forma de una emulsión que comprende una fase continua de fluorocarbono.
17. La composición de la reivindicación 16, en donde el fluorocarbono es el bromuro de perfluorooctilo (PFOB) .
18. La composición de la reivindicación 16, en donde el fluorocarbono es bis (perfluorobutil) eteno (F-44E) .
19. La composición de la reivindicación 16, en donde el fluorocarbono es un alcano semifluorado de fórmula CnF2n+1Cn'H2n'+1, donde n varía desde 4 hasta 10 y n' desde 2 hasta 20.
20. La composición de la reivindicación 16, en donde el fluorocarbono es el perfluorooctiletano (PFOE) . ·
21. La composición de la reivindicación 16, en donde el fosfolípido es la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) .
22. La composición de la reivindicación 16, que además comprende un agente terapéutico.
23. La composición de la reivindicación 16, que comprende una emulsión de agua-en-PFOB, que contiene DPPC y prednisona o epinefrina.
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