Sistema de administración de medicamentos.

Un sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal que comprende al menos uncompartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con medicamento,

(ii) una capaintermedia de polímero termoplástico cargada con medicamento y (iii ) una capa externa de polímero termoplásticono medicada que cubre la capa intermedia, en el que dicha capa intermedia está cargada con (a) cristales de unprimer compuesto farmacéuticamente activo y con (b) un segundo compuesto farmacéuticamente activo en formadisuelta y en el que dicho núcleo está cargado con dicho segundo compuesto en forma disuelta.

Sistema de administración de medicamentos Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la anticoncepción femenina y de la terapia de reemplazo hormonal.

La presente invención se refiere a un sistema (dispositivo) de administración de medicamentos para la liberación simultánea de dos o más sustancias activas y, más particularmente, a un sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal, sistema que libera las sustancias activas en una relación sustancialmente constante durante un período de tiempo prolongado. Puesto que la invención se refiere a un artículo de administración de medicamentos para uso intravaginal, su uso se centra en indicaciones médicas típicamente femeninas, tales como la anticoncepción y reemplazo hormonal. El artículo de acuerdo con la invención tiene particularmente forma de un anillo, y en lo sucesivo será referido como anillo vaginal.

Antecedentes de la invención Los anillos vaginales son conocidos. Los antecedentes de la técnica a este respecto incluyen los siguientes documentos de patente.

Las patentes de Estados Unidos Nº 3.995.633 y 3.995.634, describen reservorios separados, preferiblemente esféricos o cilíndricos, que contienen diferentes sustancias activas que están montados en soportes especialmente construidos.

La patente de Estados Unidos Nº 4.237.885 describe un tubo o espiral de material polimérico que se divide en porciones por medio de una pluralidad de "espaciadores" proporcionados en el tubo, después de lo cual cada una de las porciones de tubo separadas se llena con una sustancia activa diferente en un fluido de silicona y los dos extremos del tubo se conectan posteriormente entre sí. X. Sin embargo, en este sistema de liberación, el transporte (difusión) del material activo desde un reservorio al otro tiene lugar a través de la pared del tubo, especialmente tras un almacenamiento prolongado, de modo que la tasa de liberación fija pre-establecida entre las sustancias activas en cuestión cambiará durante un período de tiempo.

La publicación de patente europea 0.050.867 desvela un anillo vaginal de dos capas que comprende un anillo de soporte farmacológicamente aceptable cubierto por dos capas preferiblemente de elastómeros de silicona, con lo que la capa interna es un elastómero de silicona cargado con una substancia activa.

La patente de Estados Unidos Nº 4.292.965 describe un sistema de liberación vaginal en forma de anillo vaginal de tres capas fabricadas de elastómeros de silicona.

La patente de Estados Unidos 4.596.576 describe un anillo vaginal de dos compartimentos en el que cada compartimento contiene una sustancia activa diferente. Para conseguir un anillo adecuado con una tasa de liberación constante entre las diversas substancias activas, las porciones extremas de los compartimentos están unidas por tapones de vidrio.

La publicación de patente WO 97/02015 describe un dispositivo de dos compartimentos, consistiendo un primer compartimento en un núcleo, una capa intermedia medicada y una capa exterior no medicada, y consistiendo un segundo compartimento en un núcleo medicado y una capa exterior no medicada.

El documento EP 876 815 desvela un anillo vaginal (Nuvaring®) que está diseñado para la liberación simultánea de un compuesto esteroide progestogénico y un compuesto esteroide estrogénico en una relación fisiológica fija durante un período de tiempo prolongado. El sistema de administración de medicamentos comprende un compartimento que comprende un núcleo de polímero termoplástico que contiene la mezcla de los compuestos progestogénicos y estrogénicos y una capa externa de polímero termoplástico, estando el compuesto progestogénico inicialmente disuelto en el material de núcleo polimérico en un grado relativamente bajo de sobresaturación.

A partir de las descripciones anteriores, es evidente que, por ejemplo el material, las capas y los compartimentos son todos aspectos de un dispositivo de anillo que desempeña un papel en los diseños que han sido desarrollados.

Todas las opciones se hacen normalmente con el fin de obtener un patrón de liberación constante, lo que es complicado cuando dos o más sustancias activas están involucradas. Esto último es de particular importancia en el campo de la anticoncepción, para este propósito se utiliza, a menudo, una combinación de un progestágeno y un estrógeno. También en el reemplazo hormonal es, sin embargo, deseado tener anillos que administren combinaciones de medicamentos.

Entre las divulgaciones anteriores, el documento EP 876 815 establece claramente una norma; el mismo implica un diseño de un compartimento, obvia la necesidad del polímero silástico mediante el uso de combinaciones de EVA y libera dos o más sustancias activas en una proporción sustancialmente constante de una con respecto a la otra durante un período de tiempo prolongado.

Sin embargo, como cualquier producto tecnológico en todo momento, este último todavía se puede mejorar. El dispositivo de administración de medicamentos desvelado en el documento EP 876815 es físicamente estable sólo cuando se almacena por debajo de la temperatura ambiente. Requiere almacenamiento y transporte por debajo de la temperatura ambiente, lo cual es costoso, y requiere una gran cantidad de atención. Por otra parte, si no se almacena por debajo de la temperatura ambiente, el esteroide eventualmente se cristaliza sobre la capa externa del dispositivo, lo que puede conducir a la liberación por reventamiento incontrolable y alta.

El presente sistema de administración de medicamentos mejorado resuelve este problema ya que es físicamente estable bajo condiciones de temperatura ambiente y, por lo tanto, no necesita condiciones especiales de 10 almacenamiento y transporte.

Adicionalmente, en el presente sistema de administración de medicamentos mejorado, es posible ajustar la tasa de liberación de más de un compuesto farmacéuticamente activo de forma independiente el uno del otro, en tanto mantiene la estabilidad física del sistema.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un diseño de anillo vaginal de tres capas, físicamente estable a temperatura ambiente, desde el cual se pueden liberan al menos dos compuestos farmacéuticamente activos de forma independiente el uno del otro.

El anillo comprende al menos un compartimento que comprende (i) un núcleo de polímero termoplástico medicado,

(ii) una capa intermedia de polímero termoplástico medicada y (iii) una capa externa de polímero termoplástico no medicada que cubre la capa intermedia. La capa intermedia está medicada (cargada) con (a) cristales de una primera sustancia activa y con (b) una segunda sustancia activa en forma disuelta. El núcleo se carga con la segunda sustancia activa, del mismo modo, opcionalmente en la misma concentración que en la capa intermedia.

Figuras Figura 1: 25 En tasas de liberación in vitro de etonogestrel (ENG) para todos los lotes de 4, 0 mm. Figura 2: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel para todos los lotes de 3, 5 mm. Figura 3: En tasas de liberación in vitro de etinilestradiol (EE) para todos los lotes de 4, 0 mm. 30 Figura 4: En tasas de liberación in vitro de etinilestradiol para todos los lotes de 3, 5 mm. Figura 5: Descripción esquemática de un anillo vaginal de la presente invención. Figura 6: 35 En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo A1. Figura 7: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo A2. Figura 8: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo A3. 40 Figura 9: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de anillo A4. Figura 10: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo B1.

Figura 11: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo B2. Figura 12: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo B3. 5 Figura 13: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel y etinilestradiol de un anillo B4. Figura 14: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel para las variantes de fibra E, F, G, H e I. Figura 15: 10 En tasas de liberación in vitro de etonogestrel para las variantes de fibra J, K, L, W y X. Figura 16: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel para las variantes de fibra M, N, O, P y Q. Figura 17: En tasas de liberación in vitro de etonogestrel para las variantes de fibra R, S, T, U y V. 15 Figura 18: En tasas de liberación in vitro de etinilestradiol para las variantes de fibra E, F, G, H e I. Figura 19: En tasas de liberación in vitro de etinilestradiol para las variantes de fibras... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal que comprende al menos un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con medicamento, (ii) una capa intermedia de polímero termoplástico cargada con medicamento y (iii ) una capa externa de polímero termoplástico no medicada que cubre la capa intermedia, en el que dicha capa intermedia está cargada con (a) cristales de un primer compuesto farmacéuticamente activo y con (b) un segundo compuesto farmacéuticamente activo en forma disuelta y en el que dicho núcleo está cargado con dicho segundo compuesto en forma disuelta.

2. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 que es físicamente estable a aproximadamente 18-30 °C.

3. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho segundo compuesto en el núcleo está presente en la misma concentración que en la capa intermedia.

4. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho primer compuesto activo es un esteroide y dicho segundo compuesto activo es un esteroide.

5. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho primer esteroide activo es un progestágeno.

6. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho segundo esteroide activo es un estrógeno.

7. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el estrógeno es etinilestradiol.

8. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el progestágeno es etonogestrel.

9. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el primer compuesto activo es etonogestrel y el segundo compuesto activo es etinilestradiol.

10. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos la capa externa, pero opcionalmente también el núcleo y la capa intermedia, comprenden el copolímero de etilen-vinil acetato como el polímero termoplástico.

11. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el núcleo y la capa intermedia comprenden el mismo grado del copolímero de etilen-vinil acetato como el polímero termoplástico.

12. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el núcleo y la capa intermedia comprenden un grado diferente del copolímero de etilen-vinil acetato como el polímero termoplástico.

13. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque el núcleo está cargado adicionalmente con el primer compuesto.

14. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 7, en el que etinilestradiol está presente en la capa intermedia y en el núcleo en aproximadamente 0, 05-1, 5% en peso.

15. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 14, en el que etinilestradiol está presente en la capa intermedia y en el núcleo en aproximadamente 0, 08-0, 5% en peso.

16. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 15, en el que etinilestradiol está presente en la capa intermedia y en el núcleo en aproximadamente 0, 09-0, 18% en peso.

17. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 16, en el que etinilestradiol está presente en la capa intermedia y en el núcleo en aproximadamente 0, 09-0, 15% en peso.

18. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 15, en el que etinilestradiol está presente en la capa intermedia y en el núcleo en aproximadamente 0, 09-0, 20% en peso.

19. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 8, en el que etonogestrel está presente en la capa intermedia en aproximadamente 6-80% en peso.

20. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 19, en el que etonogestrel está presente en la capa intermedia en aproximadamente 6-70% en peso.

21. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 20, en

el que etonogestrel está presente en la capa intermedia en aproximadamente 10-53% en peso.

22. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 21, en el que etonogestrel está presente en la capa intermedia en aproximadamente 10-30% en peso.

23. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 22, en el que etonogestrel está presente en la capa intermedia en aproximadamente 10-15% en peso.

24. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 23, en el que etonogestrel está presente en la capa intermedia en aproximadamente 10-12% en peso.

25. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compartimento es una fibra, R1 es el radio de la fibra, R2 es el radio del núcleo junto con la capa intermedia y R3 es el radio del núcleo, y la relación R1/R2 está entre 1, 0075-2, 0000 y la relación R2/R3 está entre 1, 0075-2, 0000.

26. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la relación R1/R2 está entre 1, 0100-1, 5000 y la relación R2/R3 está entre 1, 0200-1, 5000.

27. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la relación R1/R2 está entre 1, 0300-1, 3000 y la relación R2/R3 está entre 1, 0200-1, 5000.

28. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la relación R1/R2 está entre 1, 0400-1, 800 y la relación R2/R3 está entre 1, 0200-1, 0500.

29. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compartimento es una fibra, R1 es el radio de la fibra, R2 es el radio del núcleo junto con la capa intermedia y R3 es el radio del núcleo, y la relación R1/R2 está entre 1, 0300-1, 2000 y la relación R2/R3 está entre 1, 0100-1, 0900.

30. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con las reivindicaciones 429, caracterizado porque la capa intermedia contiene adicionalmente un agente anti-microbiano.

31. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con las reivindicaciones 429, caracterizado porque el núcleo contiene adicionalmente un agente anti-microbiano.

32. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dispositivo contiene dos compartimentos.

33. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el segundo compartimento contiene un agente anti-microbiano.

34. El sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de acuerdo con las reivindicacione.

3. 33, en el que el agente anti-microbiano es un polímero de condensación del ácido mandélico.

35. Uso del sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de las reivindicaciones 1-29 para la fabricación de un kit anticonceptivo.

36. Uso del sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de las reivindicaciones 1-29 para la fabricación de un medicamento para la terapia de reemplazo hormonal.

37. Uso del sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de las reivindicaciones 1-29 para la fabricación de una preparación de combinación para proporcionar la anticoncepción y para tratar y/o prevenir una enfermedad de transmisión sexual.

38. El uso de la reivindicación 37, en el que la enfermedad es el SIDA.

39. El uso de la reivindicación 37, en el que la enfermedad es el herpes.

40. El uso de la reivindicación 37, en el que la enfermedad es la clamidia.

41. El uso de la reivindicación 37, en el que la enfermedad es la gonorrea.

42. Un procedimiento de fabricación del sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de tres capas de la reivindicación 1 que comprende:

(i) Producir un granulado del núcleo de polímero homogéneo cargado y un granulado de la capa intermedia de polímero homogéneo cargada;

(ii) Co-extrudir el granulado del núcleo y el granulado de la capa intermedia con un granulado de la capa externa de polímero para formar el sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal de tres capas.

43. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en el que la etapa (i) comprende:

(a) moler el polímero;

(b) mezclar el polvo seco del polímero molido con los compuestos activos que se cargan en la capa

intermedia; 5 (c) mezclar el polvo seco del polímero molido con el compuesto activo se carga en el núcleo;

(d) extrudir la mezcla de las mezclas de polvo resultantes de las etapas (b) y (c) ;

(e) cortar las hebras poliméricas cargadas resultantes dando gránulos, obteniendo de este modo un granulado del núcleo y un granulado de la capa intermedia;

(f) lubricar tanto el granulado del núcleo como el granulado intermedio con un lubricante; en el que las 10 etapas (b) y (c) son intercambiables.

44. Un sistema de administración de medicamentos en forma de anillo vaginal que comprende al menos un compartimento que consiste en (i) un núcleo de polímero termoplástico cargado con medicamento, (ii) una capa intermedia de polímero termoplástico cargada con medicamento y (iii ) una capa externa de polímero termoplástico no medicada que cubre la capa intermedia, en el que dicha capa intermedia está cargada con los cristales de un primer compuesto farmacéuticamente activo y en el que dicho núcleo está cargado con dicho segundo compuesto farmacéuticamente activo en forma disuelta.