Sales de principios activos con contraiones poliméricos.

Sales poliméricas solubles en agua de fármacos difícilmente solubles en agua,

compuestas por un polímerosoluble en agua con carácter aniónico, presentando el polímero con carácter aniónico un porcentaje demonómeros que portan grupos carboxilo de al menos el 40% en peso y en una disolución acuosa al 1% enpeso un valor de K según Fikentscher inferior a 90 y ascendiendo la solubilidad en agua en el intervalo depH de desde 3 hasta 11 a más del 10% (m/m), y un fármaco difícilmente soluble en agua con caráctercatiónico, presentando el fármaco en su forma no cargada o como hidrocloruro una solubilidad inferior al 0,1% (m/m) en agua, jugo gástrico o jugo intestinal artificial.

Sales de principios activos con contraiones poliméricos

La presente invención se refiere a sales sólidas de principios activos con contraiones poliméricos.

Numerosos fármacos presentan una solubilidad en agua muy reducida y no pueden reabsorberse por ello desde el tracto gastrointestinal. La consecuencia es una biodisponibilidad muy reducida. En el caso de fármacos, que tienen un grupo básico o ácido pueden formarse, mediante la reacción de ácidos o álcalis, las sales correspondientes, que presentan en parte mejores solubilidades. Para esto se usan por regla general ácidos o álcalis de bajo peso molecular. Los ácidos más habituales son: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácidos fosfórico. Como bases se usan NaOH, KOH, L-lisina, L-arginina, trietanolamina o dietilamina. Sin embargo, en el caso de muchos fármacos también las sales con estos compuestos de bajo peso molecular son difícilmente solubles en agua. A menudo apenas existe una diferencia entre la solubilidad del ácido o de la base del fármaco y la de una sal con dichos compuestos. El motivo de esta mala solubilidad radica por regla general en que la sal forma una red cristalina muy estable, que desde el punto de vista energético se encuentra en un estado favorable, por lo que la tendencia a disolverse es reducida. En caso de que adicionalmente el aumento de energía mediante la hidratación sea reducido, la solubilidad disminuye adicionalmente. En principio hasta la fecha ya se han producido sales de fármacos con ácidos o bases poliméricos, sin embargo se utilizaron polímeros que no eran solubles en un intervalo de pH amplio, en particular no en el intervalo fisiológicamente significativo de pH 2-8, o que en disolución como ácido, base o sal presentaban una viscosidad elevada. Si se utilizan polímeros, que en el caso de valores de pH ácidos son insolubles, tal como es el caso de los polímeros resistentes a los jugos gástricos, no se produce la disolución del fármaco, sino una precipitación del polímero. De este modo se impide o al menos se ralentiza intensamente la liberación. De este modo se genera una preparación resistente a los jugos gástricos que reduce la biodisponibilidad, ya que por un lado no puede tener lugar una reabsorción en el estómago y por otro lado la disolución de la preparación no debe tener lugar hasta el intestino delgado a valores de pH neutros, con lo que la liberación tiene lugar relativamente tarde y ya no está disponible toda la superficie del intestino delgado para la reabsorción.

Si los polímeros presentan una viscosidad elevada en disolución acuosa, también se retarda la liberación del principio activo desde una forma de administración sólida tal como, por ejemplo, un comprimido. Durante la disolución de la sal se genera en la superficie del comprimido y en los huecos un gel o una disolución altamente viscosa, que obstaculiza la penetración adicional del agua en el núcleo del comprimido y ralentiza la disgregación. Mediante este efecto así como también mediante los coeficientes de difusión reducidos de las moléculas de fármaco mediante áreas de viscosidad elevada se retarda la liberación del fármaco. Esta posibilidad del retardo de la liberación se aprovecha en la producción de formas de retardo de matriz con polímeros de viscosidad elevada tales como, por ejemplo, alginatos, gomas xantanas, metilhidroximetilcelulosas, carboximetilcelulosas sódicas, pectinas, etc. Pero de ninguna manera estos polímeros son adecuados para la producción de formas de liberación rápida, en las que un fármaco difícilmente soluble debe disolverse rápidamente y toda la superficie del estómago y del intestino delgado debe estar disponible para la reabsorción.

En el documento EP 0211268 se describen sales de minoxidil con polianiones poliméricos, que presentan un retardo de la liberación y se usan para aplicación dérmica. El minoxidil es un fármaco que contiene 4 grupos aptos para la formación de sales y las sales poliméricas correspondientes eran menos solubles que el hidrocloruro. Mediante los numerosos grupos aptos para la formación de sales se reduce enormemente la disociación de la sal y no se mejora la solubilidad con respecto al hidrocloruro. No se describen aplicaciones orales.

En el documento US 4997643 se describe un sistema de suministro biocompatible que forma películas para aplicación tópica, que contiene una sal polimérica con un componente que porta grupos hidroxilo. Como fármaco se utiliza también minoxidil, que presenta las particularidades mencionadas anteriormente. No se describen aplicaciones orales.

En el documento US 4248855 se reivindican preparaciones líquidas que contienen sales formadas por fármacos básicos y polímeros insolubles en agua, y que tiene un efecto retardador. Debido al uso de polímeros insolubles en agua, las preparaciones no muestra una liberación rápida ni una solubilidad elevada en un intervalo de pH amplio.

Por el documento US 5736127 se conoce que a partir de fármacos básicos y polímeros con triadas carboxiloamidina-carboxilo pueden formarse sales. Debido a los elevados pesos moleculares los polímeros forman geles, con lo que se retarda la liberación de los principios activos. No existe una idoneidad para comprimidos de liberación rápida.

En el documento US 4205060 se describen microcápsulas con liberación retardada, que contienen en el núcleo una sal de un fármaco básico con un polímero que contiene grupos carboxilo y que está rodeada por un polímero insoluble en agua. Mediante el polímero que contiene grupos carboxilo se reduce la liberación de los fármacos solubles usados.

En el documento EP 0721785 se describen sales de ranitidina con ácidos policarboxílicos. Los ácidos policarboxílicos se unen a la ranitidina y se pretende que reduzcan su amargor. Sin embargo las sales de bajo peso molecular de la ranitidina son muy solubles, de modo que los ácidos policarboxílicos únicamente limitan la movilidad y la difusión de la ranitidina, de modo que no llegue tan rápido a los receptores del sabor amargo.

El documento WO 2007/051743 se refiere al uso de copolímeros, que se obtienen mediante la polimerización de acetato de vinilo y N-vinil-lactamas en presencia de un poliéter, como solubilizantes para sustancias difícilmente solubles en agua así como las preparaciones correspondientes.

El objetivo de la presente invención era encontrar sales de principios activos, que tras su procesamiento para dar formas de dosificación orales permitan una liberación más rápida del principio activo en comparación con la sal de hidrocloruro correspondiente. Además las sales de principios activos buscadas también deben ser solubles independientemente del pH. El objetivo era encontrar además sales tales, que permitieran una buena capacidad de producir comprimidos del principio activo.

Por consiguiente se proporcionaron sales solubles en agua de fármacos con contraiones poliméricos según la reivindicación 1.

Además se encontraron procedimientos para su producción y procesamiento para dar formas de administración sólidas.

Como polímeros con carácter aniónico se usan polímeros que no forman geles.

El polímero con carácter aniónico presenta preferiblemente un porcentaje de al menos el 50% en peso de ácido acrílico y/o ácido metacrílico.

Como principios activos con carácter catiónico se denominan según la invención las bases de principio activo. Principios activos preferidos con carácter catiónico son aquéllos con al menos uno y como máximo dos grupos aptos para la formación de sales.

Los respectivos contraiones poliméricos se seleccionan de tal manera que la sal de fármaco polimérica tenga una solubilidad mayor que el fármaco y el hidrocloruro correspondiente del fármaco.

Mediante la formación de sales descrita puede disolverse también fármacos, en los que ni la forma neutra ni las sales de bajo peso molecular correspondientes son solubles en agua. En el caso de estos fármacos la disolución en el tracto gastrointestinal es muy lenta y por consiguiente es limitante para la reabsorción, con lo que a menudo resulta una biodisponibilidad reducida (según el Biopharmaceutical Classification System (Sistema de clasificación biofarmacéutica) : principios activos de clase II (Amidon et al., Pharm. Res. 12, 413-420) ) . La invención se refiere a fármacos... [Seguir leyendo]

1. Sales poliméricas solubles en agua de fármacos difícilmente solubles en agua, compuestas por un polímero soluble en agua con carácter aniónico, presentando el polímero con carácter aniónico un porcentaje de

monómeros que portan grupos carboxilo de al menos el 40% en peso y en una disolución acuosa al 1% en peso un valor de K según Fikentscher inferior a 90 y ascendiendo la solubilidad en agua en el intervalo de pH de desde 3 hasta 11 a más del 10% (m/m) , y un fármaco difícilmente soluble en agua con carácter catiónico, presentando el fármaco en su forma no cargada o como hidrocloruro una solubilidad inferior al 0, 1 % (m/m) en agua, jugo gástrico o jugo intestinal artificial.

2. Sal polimérica según la reivindicación 1, en la que el polímero con carácter aniónico no forma geles.

3. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el fármaco presenta al menos uno y como

máximo dos grupos aptos para la formación de sales. 15

4. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal de fármaco polimérica presenta una solubilidad mayor que el fármaco y el hidrocloruro correspondiente del fármaco.

5. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero con carácter aniónico presenta 20 en una disolución acuosa al 1% en peso un valor de K según Fikentscher inferior a 50.

6. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el polímero con carácter aniónico además de grupos carboxilo puede contener grupos ácido fosfónico o ácido sulfónico o una combinación de los mismos.

7. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el polímero con carácter aniónico contiene como monómeros que portan grupos carboxilo ácido acrílico, ácido metacrílico o ácido maleico o mezclas de los mismos.

8. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene como monómeros que portan grupos carboxilo una combinación de ácido itacónico con ácido acrílico, ácido metacrílico o ácido maleico.

9. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene del 1 al 20% en peso de monómeros

que portan grupos ácido sulfónico. 35

10. Sal polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene del 1 al 20% en peso de comonómeros neutros.

11. Forma de administración sólida que contiene sales poliméricas según una de las reivindicaciones 1 a 10. 40

12. Forma de administración sólida según la reivindicación 11, producida mediante compresión.

13. Procedimiento para la producción de sales poliméricas solubles en agua de fármacos según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se disuelven en un disolvente un polímero soluble en agua 45 con carácter aniónico, presentando el polímero con carácter aniónico un porcentaje de monómeros que portan grupos carboxilo de al menos el 40% en peso y en una disolución acuosa al 1% en peso un valor de K según Fikentscher inferior a 90 y ascendiendo la solubilidad en agua en el intervalo de pH de desde 3 hasta 11 a más del 10% (m/m) , y un fármaco difícilmente soluble con carácter catiónico, presentando el fármaco en su forma no cargada o como hidrocloruro una solubilidad inferior al 0, 1 % (m/m) en agua, jugo

50 gástrico o jugo intestinal artificial, y se aísla la sal de fármaco polimérica a partir de la disolución.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la sal de fármaco polimérica se aísla mediante el secado de la disolución.

55 15. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la sal de fármaco polimérica se obtiene a partir de la disolución mediante precipitación como consecuencia de un enfriamiento o de una adición de un no disolvente.

16. Procedimiento para la producción de sales poliméricas solubles en agua de fármacos según una de las

60 reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la producción tiene lugar mediante el procesamiento conjunto de los polímeros con carácter aniónico y el principio activo en una prensa extrusora.