RESOLUCIÓN ÓPTICA DEL ÁCIDO 3-CARBAMOILMETIL-5-METIL HEXANOICO.

Resolución óptica del ácido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico. Campo de la invención La presente invención se refiere a la resolución óptica de un racemato del ácido 3-carboimetil-5-metil hexanoico (racemato de CMH), al procedimiento para purificar ópticamente el (R)-CMH y al procedimiento para aislar el (S)- CMH de la solución madre. Antecedentes de la invención La (S)-pregabalina, el ácido (S)-(+)-3-(eminometil)-5-metilhexanoico, un compuesto que presenta la estructura química es asimismo conocida como ácido -amino butírico o (S)-3-isobutil GABA. Se ha descubierto que la (S)-Pregabalina activa la GAD (ácido L-glutámico descarboxilasa). La (S)-Pregabalina presenta un efecto protector dependiente de la dosis en los ataques, y es un compuesto activo del SNS. La (S)-Pregabalina es útil en terapia anticonvulsiva, debido a su activación de la GAD, lo que promueve la producción de GABA, uno de los neurotransmisores inhibidores más importantes del cerebro, que se libera en el 30% de las sinapsis cerebrales. La (S)-Pregabalina presenta una actividad analgésica, anticonvulsivante y ansiolítica. En la sintesis que se da a conocer en la patente US nº 5.616.793, la (S)-Pregabalina se obtiene después de la resolución óptica del racemato del ácido (±)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (denominado racemato de CMH), que se consigue mediante la reacción del racemato de CMH con feniletilamina quiral en una mezcla de solvente de CHCl3 y etanol para obtener el enantiómero R deseado de CMH según el esquema siguiente: Sin embargo, según el artículo Chemical Development of CI-1008, An Enantiomerically Pure Antivonvulsant, ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 1997, 1, 26-38, este procedimiento sintético se descartó ya que requiere la utilización de cloroformo. En la síntesis que se da a conocer en DRUGS OF THE FUTURE, 24 (8), 862-870 (1999), el racemato de CMH también se resuelve con (R)-1-feniletilamina, que produce la sal de (R)-feniletilamina de (R)-CMH. Combinando la sal con un ácido se libera el enantiómero R. Finalmente, la degradación de Hoffmann con Br2/NaOH proporciona la (S)-Pregabalina. Sin embargo, la resolución óptica se realiza utilizando una mezcla de EtOH y cloroformo, y resulta por lo tanto problemática. La resolución óptica de una mezcla racémica, especialmente de los ácidos carboxílicos y las aminas, se realiza mediante una sal diastereomérica. Un ejemplo de este procedimiento se explica en el siguiente esquema, 2 E06759590 25-11-2011   La sal se forma mediante la reacción de la mezcla racémica con un reactivo para la resolución quiral. Después, se realiza una cristalización selectiva de sólo uno de los diastereómeros para aislar la sal diastereomérica deseada, mientras que la parte no deseada permanece en la solución. Después, la sal cristalina se aísla y se extrae el reactivo para la resolución quiral para proporcionar el enantiómero deseado. Consecuentemente, el CMH que presenta una función de ácido carboxílico se puede hacer reaccionar con un amino quiral adecuado para obtener la sal del enantiómero deseado (enantiómero-R), que después se aísla y se extrae a continuación el amino quiral para proporcionar el CMH-(R). Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento de resolución óptica que supere las limitaciones de los procedimientos de resolución anteriores. Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para la resolución óptica del ácido (±)-3-(carbamoilmetil)-5metilhexanoico (denominado racemato de CMH), que comprende la combinación de racemato de CMH, un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por cetona, éster, nitrilo, alcohol C1-4, agua, o sus mezclas, un reactivo para la resolución quiral del aminoalcohol y sus sales; la recuperación; y la adición de un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por cetona, alcohol C1- 8, agua, o sus mezclas, y un ácido mineral fuerte, en la que; se puede utilizar uno de los estereoisómeros del reactivo para la resolución quiral. En otra forma de resolución, la presente invención también proporciona un procedimiento para la resolución óptica del racemato de CMH que comprende dos etapas: la primera consiste en la preparación de la sal amina de (R)- CMH y la segunda consiste en la recuperación del (R)- CMH a partir de la sal. Los procedimientos comprenden la combinación del racemato de CMH, un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por cetona, éster, nitrilo, alcohol C1-4, agua, o sus mezclas, un reactivo para la resolución quiral de efedrina, sal de efedrina, norefedrina y sal de norefedrina para obtener un precipitado, en el que el precipitado es de una sal de efedrina de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: 3 E06759590 25-11-2011   o de una sal de norefedrina (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: A continuación, el precipitado se aísla y se combina a continuación con un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por cetona, alcohol C1-8, agua, o sus mezclas, y con un ácido mineral fuerte para obtener un precipitado de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: En una forma de realización la presente invención proporciona un procedimiento para la resolución óptica de un ácido (±)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (denominado racemato de CMH) que comprende la combinación del racemato de CMH, un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por cetona, éster, nitrilo, alcohol C1-4, agua o sus mezclas, y 1R,2S-(-)-efedrina para obtener una mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción obtenida se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 140ºC. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 2ºC para obtener un precipitado, en el que el precipitado es una sal de efedrina de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: 4 E06759590 25-11-2011   o una sal de norefedrina de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: A continuación, el precipitado se aísla y después se combina con un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por cetona, alcohol C1-8, agua o sus mezclas, y con un ácido mineral fuerte para obtener una lechada y después esta lechada se enfría a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 2ºC para obtener un precipitado de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: Todavía en otra forma de realización, la presente invención proporciona una sal de efedrina de (R)-CMH. En otra forma de realización más, la presente invención proporciona un procedimiento para la mejora de la pureza óptica del (R)-CMH que comprende la combinación del (R)-CMH con agua. En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el aislamiento de (S)-CMH a partir de la solución madre restante que comprende, la combinación de la solución madre obtenida después de la filtración de (R)-CMH con agua, y el calentamiento hasta el punto de disolución. Después, la solución se enfría y se combina con un ácido para obtener un precipitado de CMH que contiene aproximadamente una cantidad específica de (S)-CMH. Después, el precipitado se filtra y se disuelve de nuevo con acetona y efedrina como reactivo para la resolución quiral para obtener un segundo precipitado sal de efedrina de (R)-CMH que seguidamente se extrae. La solución madre restante, que contiene sal de efedrina de (S)-CMH, se evapora hasta el secado y el residuo se trata con un ácido para obtener (S)-CMH que se recupera a continuación. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una (S)pregabalina que comprende la preparación de (R)-CMH según el procedimiento de la presente invención, y su conversión en (S)- pregabalina. Descripción detallada de la invención Tal como se utiliza en la presente memoria, el término reactivo para la resolución quiral se refiere a una estructura ácido o básica que puede conducir a la precipitación del diastereómero que contiene el enantiómero deseado en rendimientos químicos y ópticos elevados. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término racemato se refiere a una mezcla que contiene una cantidad igual de enantiómeros. El procedimiento de la presente invención proporciona una resolución en la etapa del racemato de CMH, que presenta la estructura siguiente: E06759590 25-11-2011   sin utilizar solventes carcinogénicos como el cloroformo, al mismo tiempo que se recicla el enantiómero no deseado. Sin embargo, algunos procedimientos de la técnica anterior proporcionan la resolución óptica de la pregabalina misma mientras que el reciclado de la pregabalina-(R) resulta muy complicado, convirtiéndolo de este modo en un procedimiento que no resulta ni eficaz ni económico. La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la resolución óptica del ácido (±)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (racemato de CMH), que comprende: a) la combinación de racemato de CMH, un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por: cetona, éster, nitrilo, alcohol C1-4, agua o sus mezclas, un reactivo para la resolución quiral de un aminoalcohol y sus sales para obtener un precipitado; b) el aislamiento del precipitado; y c) la adición de un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por: cetona, alcohol C1-8, agua, y sus mezclas, y un ácido mineral fuerte. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el precipitado de (R)-CMH contiene menos de aproximadamente 7% de área por HPLC de (S)-CMH. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el precipitado de (R)-CMH contiene menos de aproximadamente 4% de área por HPLC de (S)-CMH. 4. Procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en el que el precipitado de (R)-CMH contiene menos de aproximadamente 0,2% de área por HPLC de (S)-CMH. 5. Procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, en el que el precipitado de (R)-CMH contiene menos de aproximadamente 0,1% de área por HPLC de (S)-CMH. 6. Procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5, en el que el reactivo para la resolución quiral del aminoalcohol y sus sales se selecciona de entre el grupo constituido por: efedrina, sal de efedrina, norefedrina y sal de norefedrina. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la sal es un hidrocloruro, un nitrato o un sulfato. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la sal es un hidrocloruro. 9. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el reactivo para la resolución quiral del aminoalcohol y sus sales es efedrina o sal de efedrina. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el reactivo para la resolución quiral del aminoalcohol y sus sales es la 1R, 2S-(-)-efedrina. 11. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el reactivo para la resolución quiral del aminoalcohol y sus sales es una sal de efedrina o de norefedrina. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que se añade una base. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la base es o bien una base orgánica o bien una base inorgánica. 14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la base orgánica es una amina. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la amina es una amina terciaria o secundaria. 13 E06759590 25-11-2011   16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que la amina terciaria es la trietilamina o la tribulilamina. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la amina terciaria es la trietilamina. 18. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que la amina secundaria es la disopropilamina o la n- dipropilamina. 19. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la base inorgánica es un hidrógeno carbonato de metal alcalino, hidróxido alcalino o carbonato alcalino. 20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el hidróxido alacalino es o bien NaOH o bien KOH. 21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el hidróxido alcalino es NaOH. 22. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el carbonato alcalino es o bien K2CO3 o bien Na2CO3. 23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la cetona es una cetona C2 a C6. 24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que la cetona es una cetona C2 a C5. 25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que la cetona es o bien acetona o bien metilisobutilcetona. 26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la cetona es la acetona. 27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que el alcohol C1-4 se selecciona de entre el grupo constituido por: metanol, etanol, isopropanol, o isobutanol. 28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el alcohol C1-4 es el metanol. 29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que el éster es un éster C3 a C8. 30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que el éster es un éster C4 a C6. 31. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que el éster es el etilacetato, el butilacetato o el isopropilacetato. 32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que el éster es el etilacetato. 33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que en el que el nitrilo es el acetonitrilo. 34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en el que el solvente es la acetona o una mezcla de acetona y agua. 35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el ácido mineral fuerte es HCl, HBr, H2SO4 ó H3PO4. 36. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que el ácido mineral fuerte es HCl. 37. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que después de la adición del ácido, se obtiene un pH de aproximadamente 0 a aproximadamente 4. 38. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que después de la adición del ácido, se obtiene un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. 39. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en el que la cetona, que se añade con el ácido mineral fuerte, es la acetona. 40. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en el que el alcohol C1-8, que se añade con el ácido mineral fuerte, es el metanol. 41. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 40, en el que el solvente, que se añade con el ácido mineral fuerte, es una mezcla de agua y cetona o agua y alcohol C1-8. 42. Procedimiento para la resolución óptica del ácido (±)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (racemato de CMH), 14 E06759590 25-11-2011   que comprende: a) la combinación de racemato de CMH, un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por: cetona, éster, nitrilo, alcohol C1-4, agua o sus mezclas, un reactivo para la resolución quiral seleccionado de entre: efedrina, sal de efedrina, norefedrina y sal de norefedrina para obtener un precipitado, en el que el precipitado es de la sal de (R)-CMH-efedrina que presenta la estructura siguiente: o de sal de (R)-CMH-norefedrina que presenta la estructura siguiente: b) el aislamiento del precipitado; y c) la combinación del precipitado con un solvente seleccionado de entre el grupo constituido por: cetona, alcohol C1-8, agua o sus mezclas, y con un ácido mineral fuerte para obtener un precipitado de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente E06759590 25-11-2011   43. Procedimiento para la resolución óptica del ácido (±)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (racemato de CMH), que comprende: b) la combinación de racemato de CMH, un solvente seleccionado de entre cetona, éster, nitrilo, alcohol C1-4, agua o sus mezclas, y 1R,2S-(-)-efedrina para obtener una mezcla de reacción: c) el calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 140ºC; d) el enfriamiento de la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente - 20ºC para obtener un precipitado, en el que el precipitado es de la sal de (R)-CMH-efedrina que presenta la estructura siguiente: o de la sal de (R)-CMH-norefedrina que presenta la estructura siguiente: e) el aislamiento del precipitado; f) la combinación del precipitado con un solvente seleccionado de entre cetona, alcohol C1-8, agua o sus mezclas, y un ácido mineral fuerte, para obtener una lechada; y g) el enfriamiento de la lechada a una temperatura de aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 2ºC para obtener un precipitado de (R)-CMH que presenta la estructura siguiente: 16 E06759590 25-11-2011   44. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que el reactivo para la resolución quiral es la sal de efedrina o la sal de norefedrina. 45. Procedimiento según la reivindicación 44, en el que el reactivo para la resolución quiral se combina con una base. 46. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 44, 46 y 47, en el que la mezcla de reacción de la etapa b) se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC. 47. Procedimiento según la reivindicación 46, en el que la mezcla de reacción se mantiene durante aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 5 horas. 48. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 42, 44, 45 y 46, en el que la mezcla de reacción obtenida en la etapa b) es una solución. 49. Procedimiento según la reivindicación 43, en el que antes de etapa d), la solución se mantiene durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas. 50. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 43 y 49, en el que la lechada se enfría a una temperatura de aproximadamente 2ºC. 51. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 43, 49 y 50, en el que la lechada se mantiene a una temperatura de aproximadamente 2ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente. 52. Procedimiento según la reivindicación 51, en el que la lechada se mantiene a una temperatura de aproximadamente 2ºC hasta aproximadamente 10ºC. 53. Procedimiento según la reivindicación 51, en el que la lechada se mantiene durante aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 24 horas. 54. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 42 y 44 a 48, en el que se recupera el precipitado de (R)- CMH. 55. Sal de (R)-CMH-efedrina. 56. Procedimiento para la purificación óptica de (R)-CMH que comprende la combinación de (R)-CMH con agua. 57. Procedimiento según la reivindicación 56, en el que el agua se encuentra en una cantidad de 8-15 volúmenes. 58. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 56 y 57, en el que el (R)-CMH presenta una pureza óptica específica tal como se ha medido por HPLC. 59. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en el que el (R)-CMH presenta una pureza de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99% de área por HPLC. 60. Procedimiento según la reivindicación 59, en el que el (R)-CMH presenta una pureza de aproximadamente 96,5% hasta aproximadamente 99% de área por HPLC. 61. Procedimiento según la reivindicación 56, en el que la combinación de (R)-CMH y agua da como resultado una lechada. 17 E06759590 25-11-2011   62. Procedimiento según la reivindicación 61, en el que la lechada se agita para obtener un precipitado de (R)-CMH. 63. Procedimiento según la reivindicación 62, en el que la lechada obtenida se agita a una temperatura de aproximadamente 2ºC hasta aproximadamente 30ºC durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. 64. Procedimiento según la reivindicación 63, en el que la lechada obtenida se agita a una temperatura de aproximadamente 15ºC hasta aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 24 horas. 65. Procedimiento según la reivindicación 64, en el que la lechada obtenida se agita durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 2 horas. 66. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 56 a 65, en el que (R)-CMH obtenido por el procedimiento anterior contiene menos de aproximadamente 1% de área por HPLC de (S)-CMH. 67. Procedimiento según la reivindicación 66, en el que el (R)-CMH obtenido por el procedimiento anterior contiene menos de aproximadamente 0,2 % de área por HPLC de (S)-CMH. 68. Procedimiento según la reivindicación 67, en el que el (R)-CMH obtenido por el procedimiento anterior contiene menos de aproximadamente 0,1 % de área por HPLC de (S)- CMH. 69. Procedimiento según la reivindicación 62, en el que se recupera el precipitado. 70. Procedimiento para el aislamiento de (S)-CMH de la solución madre restante que comprende: a) la combinación de la solución madre obtenida después de la filtración de (R)-CMH con agua; b) el calentamiento para obtener una solución; c) el enfriamiento de la solución, d) la combinación de la solución con un ácido para obtener un precipitado de CMH que contiene aproximadamente una cantidad específica de (S)-CMH; e) la filtración del precipitado; f) la combinación del precipitado con acetona y 1R, 2S-(-)-efedrina, para obtener un segundo precipitado en la solución madre; g) la eliminación del precipitado de la solución madre; h) la evaporación de la solución madre para obtener un residuo; i) la combinación del residuo con un solvente seleccionado de entre cetona, alcohol C1-8, agua o sus mezclas, y con un ácido mineral fuerte para obtener una lechada; y j) la recuperación del (S)-CMH. 71. Procedimiento según la reivindicación 70, en el que la etapa f) comprende además la adición de una base. 72. Procedimiento para la preparación de (S)-Pregabalina que comprende la preparación de (R)-CMH mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, y su conversión en (S)- Pregabalina. 73. Procedimiento según la reivindicación 72, en el que la conversión comprende: la reacción de (R)-CMH con bromo en una reacción de Hoffman en condiciones básicas a una temperatura de aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 85ºC, para obtener una mezcla básica, seguida de la adición de un ácido mineral fuerte, para obtener una mezcla ácida que contiene una sal de (S)-Pregabalina. 74. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 72 y 73, en el que la (S)-Pregabalina contiene menos de aproximadamente 0,2% de área por HPLC de (R)-Pregabalina. 75. Procedimiento según la reivindicación 74, en el que la (S)-Pregabalina contiene menos de aproximadamente 0,1% de área por HPLC de (R)-Pregabalina. 18 E06759590 25-11-2011