Productos que contienen un derivado de prostaglandina F2 alfa.

Producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a, donde una preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula se almacena en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno donde la proporción entre el componente de propileno y el componente de etileno oscila entre 96,

4/3, 6 y 98, 7/1, 3 (componente propileno/componente etileno), inhibiéndose la disminución del contenido en derivado de prostaglandina F2a en la preparación líquida acuosa.

Productos que contienen un derivado de prostaglandina F2a.

La presente invención se refiere a un producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a, donde una preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula se dispone en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno, oscilando la proporción entre el componente de propileno y el componente de etileno entre 96, 4/3, 6 y 98, 7/1, 3 (componente propileno/componente etileno) , inhibiéndose la disminución del contenido en derivado de prostaglandina F2a en la preparación líquida acuosa.

Como es sabido, los derivados de prostaglandina F2a con uno o dos átomos de flúor en su molécula son útiles como agentes terapéuticos para el glaucoma y la hipertensión ocular (JP-A-10-251225 y JP-A-11-71344) . Sin embargo, en general estos derivados de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula son poco solubles en agua y tienen la propiedad de ser fácilmente adsorbidos en los recipientes. Por ello, es necesario evitar problemas de solubilidad en agua y de adsorción en los recipientes.

El documento JP-A-2002-161037 describe una invención para mejorar la solubilidad en agua de un derivado de prostaglandina y el problema de su adsorción en un recipiente de resina mediante la adición de un agente tensioactivo no iónico, tal como polisorbato 80, a una preparación líquida acuosa. Sin embargo, no se ha estudiado ningún recipiente de resina para mantener la propia preparación líquida acuosa. Por otro lado, el documento JP-T2002-520368 refiere que una composición acuosa de prostaglandina que contiene prostaglandina y un agente tensioactivo es más estable cuando se mantiene en un recipiente hecho de una resina de polipropileno de estructura isotáctica o sindiotáctica que cuando se mantiene en un recipiente de resina de polietileno, lo que permite inhibir una disminución de la proporción residual de la misma.

Sin embargo, en lo que respecta al material del recipiente de resina, no existe ningún informe donde se estudie la estabilización del derivado de prostaglandina mediante la modificación de la proporción de los componentes monoméricos respectivos de copolímeros de propileno/etileno.

En este contexto, el documento WO 02/22106 A2 describe un método estable para almacenar una composición farmacéutica que contiene un compuesto análogo a la prostaglandina, método que incluye el paso de guardar la composición en un recipiente de propileno. Además, la EP 1 321 144 A1 describe un método para mejorar la solubilidad de los derivados de prostaglandina en agua e inhibir su adsorción en recipientes resinosos, así como a derivados de prostaglandina correspondientes. Por otro lado, el documento JP-A-2003138074 describe recipientes médicos moldeados por estiramiento y soplado de copolímeros de propileno-oc-olefina. Por último, el documento WO 00/03736 A1 describe un producto farmacéutico que comprende una formulación de prostaglandina acuosa y un recipiente de polipropileno.

Un objeto importante es proporcionar un recipiente de resina en el que se pueda almacenar de forma estable y durante largos períodos de tiempo una preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula.

Los presentes inventores han estudiado la inhibición de la disminución en el contenido de un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula mediante la conservación de una preparación líquida acuosa que contiene el derivado de prostaglandina F2a en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno con diferentes proporciones de componentes monoméricos y, como resultado, sorprendentemente han descubierto que se puede inhibir de forma significativa la disminución del contenido del derivado de prostaglandina F2a en un recipiente de resina hecho de un copolímero con una proporción específica de estos componentes, y de esta manera se ha llegado a la presente invención.

Así, la presente invención se refiere a:

1) un producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a, donde una preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula se almacena en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno donde la proporción entre el componente propileno y el componente etileno oscila entre 96, 4/3, 6 y 98, 7/1, 3 (componente propileno/componente etileno) , inhibiéndose la disminución del contenido en derivado de prostaglandina F2a de la preparación líquida acuosa;

2) el producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a de acuerdo con el punto (1) anterior, donde el

derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula es un derivado

difluoroprostaglandina F2a;

3) el producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a de acuerdo con el punto (1) anterior, caracterizado porque la preparación líquida acuosa contiene un agente tensioactivo no iónico;

5) el producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores (1) a (4) , donde la preparación líquida acuosa es un colirio ocular; y

6) un método para inhibir la disminución del contenido de un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula en una preparación líquida acuosa, método que comprende almacenar la preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno donde la proporción entre el componente propileno y el componente etileno oscila entre 96, 4/3, 6 y 98, 7/1, 3 (componente propileno/componente etileno) .

En general el derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula de la presente invención es poco soluble en agua y tiene la propiedad adsorberse fácilmente en un recipiente. La frase “el derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula es poco soluble en agua” significa que se requieren 1.000 ml o más de agua para disolver 1 g del derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula (Farmacopea Japonesa, 13 edición, Norma General A-51 (1996) ) . La frase “la propiedad de adsorberse fácilmente en un recipiente” significa que, cuando el derivado de prostaglandina se prepara en forma de solución acuosa y se almacena en un recipiente, su contenido (“contenido” significa la cantidad de prostaglandina presente en solución acuosa que está realmente disuelta en la misma en relación con la cantidad de prostaglandina disuelta) disminuye de forma significativa.

El derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula (denominado en adelante como “prostaglandina que contiene flúor”) de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que se trate de un derivado de prostaglandina F2a con uno o más átomos de flúor en su molécula. Algunos ejemplos preferentes de los mismos incluyen los derivados de prostaglandina F2a descritos en los documentos JP-A-10-251225 y JP-A11-713-44, ejemplos especialmente preferentes incluyen los derivados difluoroprostaglandina F2a descritos en el documento JP-A-11-71344 y ejemplos particularmente preferentes incluyen los derivados de difluoroprostaglandina F2a con dos átomos de flúor en posición 15 descritos en el documento JP-A-11-71344. Algunos ejemplos específicos particularmente preferentes incluyen 16-fenoxi-15-desoxi-15, 15-difluor-17, 18, 19, 20-tetranorprostaglandina F2a, 16- (3-clorofenoxi) -15-desoxi-15, 15-difluor-17, 18, 19, 20-tetranor-prostaglandina F2a, 16-fenoxi15-desoxi-15, 15-difluor-13, 14-dihidro-17, 18, 19, 20-tetranor-prostaglandina F2a, alquil ésteres y también sales de las mismas. Ejemplos específicos de alquil ésteres incluyen alquil ésteres inferiores tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, terc-butílicos, pentílicos y hexílicos.

Tal como se explicará detalladamente en la sección correspondiente a la prueba de estabilidad de almacenamiento descrita más abajo, cuando la preparación líquida acuosa que incluye la prostaglandina que contiene flúor se almacena en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno donde la proporción entre el componente propileno y el componente etileno oscila entre... [Seguir leyendo]

1. Producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a, donde una preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula se almacena en un recipiente de resina hecho de un copolímero de propileno/etileno donde la proporción entre el

componente de propileno y el componente de etileno oscila entre 96, 4/3, 6 y 98, 7/1, 3 (componente propileno/componente etileno) , inhibiéndose la disminución del contenido en derivado de prostaglandina F2a en la preparación líquida acuosa.

2. Producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a según la reivindicación 1, donde el derivado de

prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula es un derivado de 10 difluoroprostaglandina F2a.

3. Producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a según la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación líquida acuosa contiene un agente tensioactivo no iónico.

4. Producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a según la reivindicación 3, caracterizado porque el agente tensioactivo no iónico es polisorbato 80.

5. Producto que contiene un derivado de prostaglandina F2a según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la preparación líquida acuosa es un colirio.

6. Método para inhibir la disminución del contenido de un derivado de prostaglandina F2a con al menos un átomo de flúor en su molécula en una preparación líquida acuosa, que consiste en almacenar la preparación líquida acuosa que contiene un derivado de prostaglandina F2a en un recipiente de resina

hecho de un copolímero de propileno/etileno donde la proporción entre el componente de propileno y el componente de etileno oscila entre 96, 4/3, 6 y 98, 7/1, 3 (componente propileno/componente etileno) .