Producto que contiene nicotina.

Metodo para producir un producto que contiene nicotina, que comprende los pasos de

(a) pre-tratamiento de un substrato polimerico con una sal organica o inorganica aceptable desde el punto de vista farmaceutico que tiene un catión inorganico en presencia de un disolvente a una temperatura de 10-30º C durante un periodo de 5-60 minutos;

(b) tratar el substrato pre-tratado del paso (a) con nicotina o con una sal de nicotina aceptable desde el punto de vista farmaceutico a una temperatura de 10-30º C durante 5-60 minutos; y

(c) eliminar el disolvente, caracterizado porque la sal organica o inorganica aceptable desde el punto de vista farmaceutico que tiene un catión inorganico se selecciona del grupo que consiste en NaCl, KOH, NaOH, Ca (OH) 2, y mezclas de los mismos.

Producto que contiene nicotina El presente invento se refiere a un producto que contiene nicotina, un metodo para la producción del mismo, y su uso para la preparación de un producto farmaceutico que contiene nicotina.

La nicotina, o la (S) -3- (1-Metil-2-pirrolinidinil) piridina, es un alcaloide que se encuentra en la familia de las plantas solanaceas (Solanaceae) , de manera predominante en el tabaco y la coca, y en menores cantidades en el tomate, la patata, la berenjena y el pimiento verde. Se ha encontrado que la nicotina constituye aproximadamente el 0, 6-3, 0 % del peso seco de tabaco, produciendose su biosintesis en las raices y acumulandose en las hojas. La nicotina funciona como un compuesto quimico antiherviboros, siendo una potente neurotoxina con especificidad concreta para insectos; por este motivo, la nicotina se us6 mucho en el pasado como insecticida.

La nicotina es un liquido higrosc6pico, oleoso, incoloro o de color amarillo palido, que es miscible con el agua en su forma basica. Se caracteriza por un olor a piridina, un peso molecular de aproximadamente 162 g/mol, un coeficiente de reparto octanol:agua (logP) de aproximadamente 1, 2, constantes de disociación pK1 de 6, 16 y pK2 de 10, 96, y un punto de fusión de aproximadamente -79º C. Como base nitrogenada, la nicotina forma sales con los acidos, las cuales sueles ser s6lidas y solubles en agua.

La nicotina y los derivados de la nicotina se absorben facilmente desde el tracto gastro-intestinal, la mucosa bucal, el tracto respiratorio y desde la piel intacta, y se distribuyen ampliamente por todos los tejidos. La nicotina experimenta un extenso metabolismo de primer paso cuando se administra por via oral, reduciendo de ese modo su biodisponibilidad. La biodisponibilidad oral de la nicotina es de aproximadamente el 30%. Ademas, la nicotina penetra facilmente en la piel. Segun va entrando la nicotina en el cuerpo, esta se distribuye rapidamente a traves del torrente sanguineo y puede atravesar la barrera hematoencefalica. La vida media de la nicotina en el cuerpo es de aproximadamente dos horas. Es metabolizada en el higado por las enzimas P450 citocr6micas, siendo la cotinina un metabolito principal.

En concentraciones bajas (un cigarrillo medio proporciona aproximadamente 1 mg de nicotina absorbida) , la substancia actua en los mamiferos como un estimulante y es uno de los principales factores responsables de las propiedades de creación de dependencia del tabaco. La nicotina se une de forma estereo-selectiva a los receptores nicotinicos-colinergicos de los ganglios auton6micos, de la medula suprarrenal, de las uniones neuromusculares, y del cerebro. Ejerce dos efectos, un efecto estimulante ejercido en el locus coeruleus y un efecto recompensa en el sistema limbico: al unirse a los receptores CNS de tipo nicotinico, la nicotina aumenta los niveles de dopamina en los circuitos de recompensa del cerebro. De esta manera, activa el sistema nervioso simpatico y genera sentimientos de placer. Por otro lado, la unión de la nicotina a los receptores nicotinicos de tipo ganglio aumenta el flujo de adrenalina, una hormona estimulante. La liberación de adrenalina provoca un aumento del ritmo cardiaco, de la presión sanguinea y del ritmo respiratorio, asi como mayores niveles de glucosa en sangre. La nicotina es una substancia muy adictiva. En dosis altas, la nicotina provocara el bloqueo del receptor nicotinico acetilcolina, lo cual es la raz6n de su toxicidad y de su efectividad como insecticida.

El uso terapeutico primario de la nicotina y de los derivados de la nicotina es en el tratamiento de la dependencia de la nicotina para dejar de fumar. A los pacientes se les administran niveles controlados de nicotina o de un derivado de la nicotina a traves de chicles, parches dermicos, cremas, pastillas para chupar, cigarrillos electricos/sustitutivos o sprays nasales en un esfuerzo por conseguir que dejen su dependencia. Tambien se ha observado que la nicotina tiene valor terapeutico en el tratamiento de otras condiciones que implican la liberación de dopamina, tales como el trastorno de deficit de atención e hiperactividad (ADHD) , el trastorno de deficit de atención (ADD) , el sindrome de Tourette, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la colitis ulcerosa, la ansiedad y la depresión; en la angiogenesis y la vasculogenesis terapeuticas; en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y de la epilepsia autos6mica dominante nocturna del l6bulo frontal. Los inhaladores y los parches de nicotina se usan principalmente para tratar el sindrome de abstinencia del tabaco.

La nicotina en su forma basica se absorbe rapidamente a traves de la mucosa bucal pero es muy volatil y se ve sometida a degradación oxidativa. Por la acción del aire o de la luz, la nicotina se oxida y se vuelve marr6n. Debido a su alta toxicidad, su baja estabilidad y su fuerte olor, el manejo de la nicotina pura es muy dificil. Ademas, la protección del personal y del entorno es bastante dificil con respecto a los equipos de producción, de transporte y de almacenamiento.

Con el fin de sortear estos problemas se han desarrollado varias alternativas a la nicotina en su forma basica. Especialmente las sales y los complejos de nicotina (aceptables desde el punto de vista farmaceutico) ofrecen grandes ventajas: las sales de nicotina disponibles son compuestos mas estables y no son absorbidas tan rapidamente como la base libre. Suelen ser s6lidas, estables y tienen una baja presión de vapor.

Se conocen varias composiciones que contienen nicotina o derivados de la nicotina como ingredientes activos para composiciones farmaceuticas:

El documento GB 2 385 288 explica un metodo para cargar una resina con una substancia activa, tal como la nicotina. Este metodo comprende mezclar la nicotina con una resina y un disolvente para obtener un complejo de nicotina-resina.

El documento US 3.901.248 explica una composición sustitutiva del tabaco basada en un chicle. Como ingrediente activo, se dispersa un complejo de resina de intercambio de cationes de nicotina en la base de chicle. El complejo de nicotina-resina constituye hasta aproximadamente el 10% de la composición del chicle y cuando se mastica proporciona una liberación de nicotina aproximadamente igual a la disponible cuando se fuma un cigarrillo convencional.

El documento US 5.935.604 se refiere a una composición para suministro de farmaco nasal que comprende nicotina o una sal o derivado de la misma aceptable desde el punto de vista farmacológico. La composición esta adaptada para el suministro de un pulso de nicotina para su absorción rapida y una liberación controlada de nicotina y posterior absorción continua. La fase de liberación controlada se logra proporcionando un material de intercambio de cationes que forma un complejo con la nicotina.

Para que fuera un sustituto ideal del tabaco, la liberación de nicotina se deberia producir de forma bastante uniforme durante un periodo de tiempo no demasiado corto. Ademas, la nicotina deberia estar distribuida de forma substancialmente uniforme dentro de la composición farmaceutica. Con el fin de evitar efectos secundarios no deseados basados en la dependencia de la nicotina cuando se deja de fumar, es importante que el nivel de nicotina en el torrente sanguineo alcance una cierta concentración minima tan rapido como sea posible. Con este fin, la United States Pharmacopeia (USP) pide una velocidad de liberación de nicotina de al menos 70% en diez minutos. Hasta la fecha, con el fin de alcanzar una velocidad de liberación tan alta, ha sido necesario utilizar productos que contienen nicotina en una muy alta concentración. Sin embargo, los altos contenidos de nicotina pueden provocar efectos secundarios adversos, tales como sabor amargo o irritación de la zona tratada.

Con el fin de superar estos problemas, es conocido el usar complejos de nicotina resina, que tambien comprenden polioles:

El documento WO 03/101982 explica una composición que contiene nicotina que tiene una velocidad controlada de liberación de nicotina y un metodo para la preparación de la misma. La composición que contiene nicotina esta basada en una resina de intercambio de cationes y tiene una velocidad de liberación de nicotina de al menos el 70% en un periodo de diez minutos. Para conseguir una velocidad de liberación tan alta, el producto se prepara tratando la resina de intercambio de cationes con un poliol organico, seguido por la aplicación de nicotina para formar una mezcla de resina de intercambio de cationes recubierta de nicotina.

El... [Seguir leyendo]

1. Metodo para producir un producto que contiene nicotina, que comprende los pasos de (a) pre-tratamiento de un substrato polimerico con una sal organica o inorganica aceptable desde el punto de vista farmaceutico que tiene un catión inorganico en presencia de un disolvente a una temperatura de 10-30º C durante un periodo de 5-60 minutos;

(b) tratar el substrato pre-tratado del paso (a) con nicotina o con una sal de nicotina aceptable desde el punto de vista farmaceutico a una temperatura de 10-30º C durante 5-60 minutos; y (c) eliminar el disolvente, caracterizado porque la sal organica o inorganica aceptable desde el punto de vista farmaceutico que tiene un catión inorganico se selecciona del grupo que consiste en NaCl, KOH, NaOH, Ca (OH) 2, y mezclas de los mismos.

2. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal organica o inorganica aceptable desde el punto de vista farmaceutico que tiene un catión inorganico es Ca (OH) 2.

3. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, etanol, metanol, 2propanol, y mezclas de los mismos.

4. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el substrato polimerico aceptable desde el punto de vista farmaceutico se selecciona del grupo que consiste en resinas de intercambio de cationes y polisacaridos.

5. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el substrato polimerico aceptable es una resina de intercambio de cationes seleccionado del grupo que consiste en Amberlite ® IR-20, Amberlite ® IRP-69, Amberlite ® IPR-64, Amberlite ® IRP-58, Amberlite ® IRC-50, y Amberlite ® IRP-69.

6. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el substrato polimerico aceptable desde el punto de vista farmaceutico es Amberlite ® IPR-64.

7. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado 30 porque el substrato polimerico aceptable desde el punto de vista farmaceutico es betadex.

8. Metodo para producir un producto que contiene nicotina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el substrato pre-tratado del paso (a) es tratado con nicotina en el paso (b) .

9. Producto que contiene nicotina obtenible por el metodo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende menos

del 20% en peso de nicotina o del derivado de la nicotina aceptable desde el punto de vista farmaceutico, preferiblemente el 8-18% en peso, mas preferiblemente el 10-15% en peso.

11. Producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 9 6 10, caracterizado porque comprende 110% en peso del catión inorganico.

12. Uso del producto que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 9 a 11 para la preparación de un 40 producto farmaceutico que contiene nicotina.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el producto farmaceutico que contiene nicotina esta pensado para administración por via oral.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el producto farmaceutico que contiene nicotina esta pensado para administración por via transdermica.