Polimorfos de di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O-(3'',3''-dimetilsuccinil)betulínico.

Di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico que tiene en sustancia el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido con irradiación de cobre:

Polimorfos de di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico Antecedentes de la Invención Campo de la Invención [0001] La presente invención se refiere a la química de estado sólido de la sal de di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O

(3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico y a su uso como agente farmacéutico activo.

Antecedentes de la Técnica [0002] La di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico ("DSB·2NMG", que se muestra a 15 continuación) es útil en el tratamiento del VIH y de enfermedades afines.

Compuesto A

La Solicitud de Patente U.S. Nº 60/413.451 da a conocer la 3', 3'-dimetilsuccinilbetulína y queda incorporada a la presente por referencia. Zhu, Y-M. et al., Bioorg. Chem Lett. 11:3115-3138 (2001) ; Kashiwada Y. et al., J. Nat. Prod. 61:1090-1095 (1998) ; Kashiwada Y. et al., J. Nat. Prod. 63:1619-1622 (2000) ; y Kashiwada Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 48:1387-1390 (2000) dan a conocer el ácido dimetilsuccinilbetulínico ("DSB") y el ácido dimensilsucciniloleanólico. La esterificación del carbono 3' de la betulina con ácido succínico produjo un compuesto que es capaz de inhibir la actividad de VIH-1 (Pokrovskii, A.G. et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector, "9:485-491 (2001) ) .

La Solicitud de Patente U.S. que tiene el Nº de Depósito 11/081.802 y queda incorporada a la presente por referencia da a conocer sales de DSB entre las que se incluyen sales de N-metil-D-glucamina, su preparación, 45 composiciones farmacéuticas de las mismas y métodos de uso de las mismas en el tratamiento del VIH. La preparación de DSB·2NMG que se describe en el documento 11/081.802 supone la lenta adición de éter dietílico a una solución metanólica de DSB·2NMG para producir un sólido blanco. La Solicitud de Patente U.S. 11/081.802 describe cierta DSB·2NMG como cristalina, si bien al efectuarse una adicional inspección espectral se ha determinado que el material producido según el procedimiento del párrafo [0088] de la Solicitud de Patente U.S. 11/081.802 es de hecho DSB·2NMG

50 amoría como confirman los datos de difracción de rayos X en polvo que aquí se representan.

Puesto que los compuestos cristalinos demuestran poseer distintas propiedades químicas y físicas con respecto a los compuestos amorfos, la identificación de formas cristalinas de la DSB·2NMG representaría un avance en las artes farmacéuticas. Los procesos sintéticos útiles para preparar tales formas cristalinas de DSB·2NMG representarían un 55 adicional avance en la técnica. Los métodos de uso de tales formas cristalinas de DSB·2NMG representarían aun otro avance en la técnica.

Breve Sumario de la Invención 60 [0007] Se aportan ahora dos nuevas formas cristalinas de DSB·2NMG, solvatos de las mismas, procedimientos para preparar dichas formas de DSB·2NMG, composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas de DSB·2NMG y métodos de tratamiento que comprenden la administración de dichas formas de DSB·2NMG.

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En un aspecto la presente invención aporta la Forma I de DSB·2NMG cristalina. La Forma I de DSB·2NMG tiene en sustancia el patrón XRPD (XRPD = Difracción de Rayos X en Polvo) que se muestra en la FIG. 1 y en la Tabla 1.

TABLA 1

Patrón de Difracción de Rayos X para la Forma I de DSB·2NMG

2. theta I/I0 (x100)

4, 43 100 5, 74 43 8, 91 20 11, 32 87 11, 88 33 12, 17 14 12, 64 21 13, 23 29 13, 72 33 15, 33 31 15, 89 11 16, 42 27 16, 72 27 17, 32 27 18, 57 14 19, 01 15 19, 40 16 19, 80 30 20, 26 25 21, 02 5 21, 79 6 22, 50 8 23, 85 9 5 [0010] En otro aspecto la presente invención aporta un procedimiento que es para iniciar la cristalización de la Forma I de DSB·2NMG y comprende los pasos de:

(a) preparar una solución de DSB·2NMG en un primer solvente adecuado;

(b) calentar la solución hasta una temperatura elevada; 10 (c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento; Forma I de DSB·2NMG; y (d) aislar la Forma I de DSB·2NMG.

Un aspecto adicional de la presente invención aporta un procedimiento que es para iniciar la cristalización de la Forma I de DSB·2NMG y comprende los pasos del procedimiento precedente en orden de (a) a (d) . La presente 15 memoria descriptiva también describe un procedimiento que es para iniciar la cristalización de la Forma I de DSB·2NMG y comprende menos que todos los pasos (a) - (d) .

Un aspecto adicional de la presente invención aporta la Forma I de DSB·2NMG que tiene en sustancia el patrón de XRPD que se muestra en la FIG. 4 y es obtenida mediante atemperación. 20 [0013] En otro aspecto la presente invención aporta la Forma II de DSB·2NMG cristalina que tiene en sustancia el patrón de XRPD que se muestra en la FIG. 5. Esta particular forma cristalina está caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que se muestra en la Tabla II.

TABLA 2

Patrón de Difracción de Rayos X para la Forma II de DSB·2NMG

2. theta I/I0 (x100)

12, 60 62 14, 45 100 16, 30 32 18, 70 23 19, 90 18 22, 05 7 30, 45 5 33, 95 6 EP 1868613

La Forma II de la DSB·2NMG cristalina puede prepararse mediante un procedimiento que comprende los pasos de:

(a) preparar una solución saturada de DSB·2NMG en metiletilcetona;

(b) calentar la solución hasta una temperatura superior a la temperatura de saturación; 5 (c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento;

(d) evaporar la metiletilcetona; y

(e) aislar la Forma II de DSB·2NMG cristalina.

La presente memoria descriptiva también describe la DSB·2NMG amoría. La DSB·2NMG amoría puede prepararse disolviendo DSB·2NMG en un solvente para formar una solución de DSB·2NMG y secando la solución por pulverización.

En otro aspecto, la presente invención aporta composiciones farmacéuticas de polimorfos de DSB·2NMG como los reivindicados.

Breve Descripción de los Dibujos/Figuras [0018] La FIG. 1 es un patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) de la Forma I de DSB·2NMG.

[0019] La FIG. 2 es un termograma de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la Forma I de DSB·2NMG.

La FIG. 3 es un gráfico de Análisis Termogravimétrico (TGA) con gráfico de DSC superpuesto de la Forma I de DSB·2NMG.

[0021] La FIG. 4 es un patrón de XRPD de la Forma I de DSB·2NMG tras atemperación a 75ºC por espacio de 2 días.

La FIG. 5 es un patrón de XRPD de la Forma II de DSB·2NMG.

La FIG. 6 es un gráfico de TGA y de DSC superpuesto de la Forma II de DSB·2NMG.

La FIG. 7 es un termograma de DSC de DSB·2NMG amoría al que se ha superpuesto el de la Forma I de DSB·2NMG.

La FIG. 8 representa el perfil de la concentración en plasma de ácido DSB libre referida al tiempo en ratas a las que les fue administrada una única dosis oral de 25 mg/ml de DSB·2NMG amoría y de la Forma I de DSB·2NMG en hidroxipropil-β-ciclodextrina acuosa al 10%.

La FIG. 9 representa el perfil de la concentración en plasma de ácido DSB libre referida al tiempo en ratas a las que les fue administrada una única dosis oral de 25 mg/ml de DSB·2NMG amoría y de la Forma I de DSB·2NMG en varias soluciones y suspensiones.

La FIG. 10 es un patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) de DSB·2NMG amoría.

Descripción Detallada de la Invención 45 [0028] Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar condiciones retrovirales, y particularmente condiciones relacionadas con el VIH.

Como sucede en el caso de todos los compuestos farmacéuticos y de todas las composiciones farmacéuticas, 50 las propiedades químicas y físicas de la DSB·2NMG son importantes de cara a su desarrollo comercial. Aunque sin quedar limitadas a las mismas, estas propiedades incluyen a las siguientes: (1) propiedades de envasado tales como el volumen molar, la densidad y la higroscopicidad, (2) propiedades termodinámicas tales como la temperatura de fusión, la presión de vapor y la solubilidad, (3) propiedades cinéticas tales como la velocidad de disolución y la estabilidad (incluyendo la estabilidad en condiciones ambientes, especialmente a la humedad, y bajo condiciones de... [Seguir leyendo]

1. Di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico que tiene en sustancia el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido con irradiación de cobre: 5

2. theta I/I0 (x100)

4, 43 100 5, 74 43 8, 91 20 11, 32 87 11, 88 33 12, 17 14 12, 64 21 13, 23 29 13, 72 33 15, 33 31 15, 89 11 16, 42 27 16, 72 27 17, 32 27 18, 57 14 19, 01 15 19, 40 16 19, 80 30 20, 26 25 21, 02 5 21, 79 6 22, 50 8 23, 85 9.

2. La di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico que es obtenible atemperando una di-Nmetil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de la reivindicación 1 a 75ºC por espacio de 2 10 días y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos adicionales a aproximadamente 9, 15, 12, 90 y 17, 80 grados 2θ.

3. La di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de la reivindicación 1, caracterizada por un perfil de DSC con una endoterma a aproximadamente 152ºC. 15

4. Procedimiento que es para preparar DSB-2NMG según las reivindicaciones 1-3 y comprende los pasos de:

(a) preparar una solución de DSB-2NMG en un primer solvente adecuado para producir un sistema solvente;

(b) calentar la solución hasta una temperatura elevada;

(c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento; y 20 (d) aislar la DSB-2NMG cristalina.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, que comprende adicionalmente el paso de introducir un segundo solvente adecuado.

6. El procedimiento de la reivindicación 4, que comprende adicionalmente el paso de sembrar el sistema solvente con un cristal de DSB-2NMG según las reivindicaciones 1-3.

7. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde dicho primer solvente adecuado comprende un alcohol.

8. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde dicho primer solvente adecuado y dicho segundo solvente adecuado es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metanol, etanol, 1-propanol, 2propanol, 1-butanol, 2-butanol, dimetilformamida, acetona y mezclas de los mismos.

9. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde cada uno de los pasos (a) a (d) es llevado a cabo en orden. 35

10. El procedimiento de la reivindicación 4, que comprende adicionalmente el paso de atemperar la DSB-2NMG.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde la atemperación es realizada a 75ºC por espacio de 2 días.

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12. Composición farmacéutica que comprende di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico según las reivindicaciones 1-3 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

13. Sustancia medicamentosa de DSB·2NMG que comprende al menos una cantidad detectable de DSB-2NMG 5 según las reivindicaciones 1-3.

14. La sustancia medicamentosa de DSB-2NMG de la reivindicación 13 que comprende de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 100% de DSB-2NMG según las reivindicaciones 1-3.

15. La sustancia medicamentosa de DSB-2NMG de la reivindicación 13 que es DSB-2NMG en sustancia con pureza de fase según las reivindicaciones 1-3.

16. Di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico que tiene en sustancia el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido con irradiación de cobre: 15

2. theta I/I0 (x100)

12, 60 62 14, 45 100 16, 30 32 18, 70 23 19, 90 18 22, 05 7 30, 45 5 33, 95 6.

17. La sustancia medicamentosa de DSB-2NMG de la reivindicación 13 en donde el balance de la DSB-2NMG consta de uno o varios de los miembros del grupo que consta de (I) DSB-2NMG según la reivindicación 16, (II) una forma cristalina solvatada de DSB-2NMG y (III) DSB·2NMG amoría.

18. Procedimiento que es para preparar DSB-2NMG según la reivindicación 16 y comprende los pasos de:

(a) preparar una solución saturada de DSB-2NMG en metiletilcetona;

(b) calentar dicha solución hasta una temperatura superior a la temperatura de saturación;

(c) ajustar la temperatura de dicha solución a una temperatura de crecimiento; 25 (d) evaporar el solvente; y (e) aislar la DSB-2NMG.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, que comprende adicionalmente el paso de sembrar el sistema solvente con un cristal de DSB-2NMG según la reivindicación 16. 30

20. El procedimiento de la reivindicación 18, en donde cada uno de los pasos (a) a (e) es llevado a cabo en orden.

21. Composición farmacéutica que comprende di-N-metil-D-glucamina del ácido 3-O- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico

según la reivindicación 16 y un soporte farmacéuticamente aceptable. 35

22. Sustancia medicamentosa de DSB-2NMG que comprende al menos una cantidad detectable de DSB-2NMG según la reivindicación 16.

23. La sustancia medicamentosa de DSB-2NMG de la reivindicación 22 que comprende aproximadamente un 90% a 40 aproximadamente un 100% de DSB-2NMG según la reivindicación 16.

24. La sustancia medicamentosa de DSB-2NMG de la reivindicación 22 que es DSB-2NMG en sustancia con pureza de fase según la reivindicación 16.

45 25. La sustancia medicamentosa de DSB-2NMG de la reivindicación 22, en donde el balance de DSB-2NMG consta de uno o varios de los miembros del grupo que consta de (I) DSB-2NMG según las reivindicaciones 1-3, (II) una forma cristalina solvatada de DSB-2NMG y (III) DSB-2NMG amoría.

26. Compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 16, 17 .

2. 25, para su uso en el 50 tratamiento del VIH.

27. Compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 16, 17 .

2. 25 para su uso en el tratamiento de una enfermedad para la cual se desee un inhibidor de la maduración del VIH.

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