Polímeros que tienen agentes antibióticos unidos convalentemente.

Una composición antimicrobiana que comprende: una celulosa oxidada regenerada (ORC) unida covalentemente con gentamicina por medio de un enlace amida formado entre una funcionalidad ácido carboxílico de la ORC y una funcionalidad amina de la gentamicina.

Polimeros que tienen agentes antibioticos unidos covalentemente Campo de la invención La presente invencion se refiere a una composicion antimicrobiana que comprende celulosa oxidada regenerada 5 (aRC) que tiene gentamicina unida covalentemente, que puede usarse en solitario o en combinacion con dispositivos medicos.

Antecedentes de la invención Cuando se usa un dispositivo medico en un entorno quirurgico, se crea un riesgo de infeccion. El riesgo de infeccion aumenta espectacularmente para dispositivos medicos invasivos o implantables, tales como cateteres intravenosos, 10 injertos arteriales, derivaciones intratecales o intracerebrales y dispositivos protesicos, que crean un portal de entrada para patogenos mientras estan en intimo contacto con tejidos y fluidos corporales. La aparicion de infecciones del sitio quirurgico esta asociada con frecuencia con bacterias que colonizan el dispositivo medico. Por ejemplo, durante un procedimiento quirurgico, las bacterias de la atmosfera circundante pueden entran en el sitio quirurgico y unirse al dispositivo medico. Las bacterias pueden usar el dispositivo medico implantado como via hacia el tejido circundante. Dicha colonizacion bacteriana en el dispositivo medico puede conducir a infeccion y morbilidad y mortalidad en el paciente.

Se han desarrollado varios procedimientos para reducir el riesgo de infeccion asociado con dispositivos medicos invasivos o implantables, que incorporan agentes antimicrobianos en los dispositivos medicos. Dichos dispositivos proporcionan de forma deseable niveles eficaces de agente antimicrobiano mientras se esta usando el dispositivo. 20 Por ejemplo, los dispositivos medicos pueden contener antibioticos tales como antibioticos β-lactamicos, polipeptidos y quinolonas. Sin embargo, los dispositivos medicos que contienen un antibiotico pueden experimentar una perdida de eficacia como resultado de la liberacion gradual del antibiotico y, por consiguiente, producir una concentracion subletal de dicho antibiotico. Esta concentracion subletal de antibiotico seleccionaria bacterias resistentes a antibioticos. Por ejemplo, aunque se sabe que los antibioticos β-lactamicos son eficaces frente a S. aureus, la especie bacteriana que se cree que es la causa mas comun de infecciones quirurgicas, estos antibioticos son ineficaces frente a bacterias resistentes a antibioticos tales como MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina) y MRSE (Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina) .

Una solucion potencial a este problema es usar una combinacion de antibioticos y sustrato polimerico para inmovilizar los antibioticos. En particular, es beneficioso si el sustrato polimerico esta unido covalentemente con el 30 agente antibiotico.

El documento US20050192547A1 desvelo una estrategia para preparar articulos medicos que contienen un polimero antiinfeccioso por tratamiento de los articulos medicos con una solucion mixta de antibioticos y antisepticos. Las actividades antimicrobianas se demostraron por experimentos de zona de inhibicion (ZaI) . Por combinacion de diversos antibioticos y antisepticos puede conseguirse la inhibicion de una variedad de bacterias.

Sin embargo, la estrategia desvelada se basa unicamente en la absorcion o deposicion fisica de los agentes sobre los articulos medicos. Es evidente que la actividad proporcionada es a corto plazo debido a la ausencia del enlace covalente entre el dispositivo y los antibioticos. Ademas, esta estrategia puede registrar el riesgo potencial de seleccionar bacterias resistentes a antibioticos.

El documento Wa2005016972 A1 describe materiales polimericos antimicrobianos que comprenden un polimero unido a un resto cargado positivamente mediante un grupo carboxilo, y los procedimientos para la produccion de dichos compuestos antimicrobianos y usos de los mismos. De nuevo, la liberacion de antibioticos no esta inmovilizada debido a la ausencia de enlace covalente.

El documento US-A-4810567 describe una amplia clase de telas antimicrobianas producidas por copolimerizacion de injertos de un monomero de vinilo funcionalizado sobre una tela de base, seguida de la reaccion del grupo funcional 45 del copolimero de injerto, o algun derivado del mismo, con otro grupo funcional de un reactivo antimicrobiano con formacion de un enlace covalente. El D1 no desvela ni aRC ni gentamicina.

El documento FR-A-2342740 muestra una variedad de materiales polimericos injertados con antimicrobianos. Sin embargo, no desvela aRC como sustrato ni gentamicina como antimicrobiano.

El documento Wa2007/014087 describe composiciones antimicrobianas que comprenden (a) un compuesto de 50 amonio policuaternario polimerico antimicrobiano; y (b) un metal antimicrobiano, tal como plata.

El documento GB-A-2404920 describe una variedad de compuestos polimericos antimicrobianos que comprenden un compuesto antimicrobiano de amonio cuaternario unido covalentemente a un soporte polimerico.

El documento EP-A-1424086 describe vendajes de heridas hemostaticos que contienen un polisacarido modificado con aldehido y agentes hemostaticos.

El documento Wa-A-9015628 describe una amplia variedad de conjugados de polimero-antibiotico en los que el polimero esta unido covalentemente al antibiotico. Los conjugados son composiciones solubles inyectables producidas por conjugacion del antibiotico con un polimero soluble tal como polialcalenglicol.

C. Cera y col. en International Journal of Biological Macromolecules vol. 10 (2) , 1988, paginas 66-74 describen conjugados de polisacaridos solubles con antibioticos de antraciclina para investigar la accion de las antraciclinas como farmacos anticancerosos.

Deng y col. en Journal of West China University of Medical Sciences Vol. 24 (1) , 1993, paginas 101-103 describen un procedimiento de inmunoensayo. En una etapa del procedimiento el analito (gentamicina) se inmoviliza sobre celulosa microcristalina por reaccion con 1, 1'-carbonildiimadazol (CDI) para formar un engarce de uretano entre la celulosa y la gentamicina.

Existe la necesidad de polisacaridos que tengan agentes antibioticos unidos covalentemente que presenten una eficacia antimicrobiana mantenida y a largo plazo.

Sumario de la invención La presente invencion proporciona una composicion antimicrobiana que comprende: una celulosa oxidada regenerada (aRC) unida covalentemente con gentamicina por medio de un enlace amida formado entre una funcionalidad acido carboxilico de la aRC y una funcionalidad amina de la gentamicina.

Breve descripción de las figuras Figura 1. Estructura de la gentamicina.

Figura 2. Union covalente de la gentamicina a aRC.

Figura 3. Comparacion de FT-IR de aRC tratada y sin tratar y gentamicina.

Figura 4. Union covalente de aNAMER® M a aRC.

Figura 5. Comparacion de FT-IR de aRC tratada y sin tratar con aNAMER® M.

Descripción detallada La presente invencion proporciona una composicion antimicrobiana que comprende un polisacarido unido covalentemente con gentamicina, en la que el polisacarido es celulosa oxidada regenerada (aRC) . El complejo comprende tipicamente del 0, 1% en peso al 20% en peso de la gentamicina La invencion proporciona una forma de inmovilizacion de antibioticos eficaz para prevenir la colonizacion de microorganismos en dispositivos medicos. En el caso de la aRC con gentamicina inmovilizada covalentemente, puede prepararse un material altamente bactericida.

La celulosa oxidada se produce por la oxidacion de celulosa, por ejemplo, con tetraoxido de dinitrogeno. Este procedimiento convierte grupos alcohol primarios en los restos de sacaridos en un grupo acido carboxilico, formando restos de acido uronico dentro de la cadena de celulosa. La celulosa oxidada preferida, la celulosa oxidada regenerada (aRC) se prepara por oxidacion de una celulosa regenerada, tal como rayon. Durante cierto tiempo se ha sabido que la aRC tiene propiedades hemostaticas. La aRC ha estado disponible como un producto hemostatico denominado SURGICEL (Marca comercial registrada de Johnson & Johnson Medical, Inc.) desde 1950. Este producto se produce por la oxidacion de un material de rayon tejido.

De acuerdo con la presente invencion, la gentamicina se va a inmovilizar por formacion de un enlace quimico covalente sobre un dispositivo para conseguir actividad antimicrobiana de una forma bien definida como se muestra en la Figura 2.

La union covalente se realiza de forma que las actividades antimicrobianas de la gentamicina se mantengan... [Seguir leyendo]

1. Una composicion antimicrobiana que comprende: una celulosa oxidada regenerada (aRC) unida covalentemente con gentamicina por medio de un enlace amida formado entre una funcionalidad acido carboxilico de la aRC y una funcionalidad amina de la gentamicina.