Un sistema de polarímetro sensor compensado por birrefringencia no invasivo que comprenden

i) Un sistema analizador de birrefringencia óptica configurado para medir las contribuciones de birrefringencia en tiempo real en una muestra y configurado para proporcionar una señal de retroalimentación a un componente de sistema de compensación electro-óptico,

ii) El componente del sistema de compensación electro-óptico configurado para recibir la señal de retroalimentación del sistema analizador de birrefringencia óptica y configurado para anular cualquier contribución de birrefringencia en tiempo real encontrada en la señal obtenida de la muestra, y

iii) Un sistema de medida de la rotación óptica configurado para proporcionar un recorrido distinto y separado para medir la actividad óptica de la muestra para la determinación de la concentración una vez que las contribuciones de la birrefringencia de la muestra sean retiradas.

Polarímetro sensor compensado por birrefringencia no invasivo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención presente trata de un sistema sensor polarimétrico compensado por birrefringencia y de un método. En un aspecto, el sistema polarimétrico se utiliza para medir y compensar la birrefringencia de la córnea cuando se miden los niveles de glucosa en un ojo de un paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La diabetes Mellitus es una enfermedad crónica común y seria, que afecta alrededor de 177 millones de personas en todo el mundo, 17 millones de personas en los Estados Unidos, y es la cuarta causa de muerte más habitual. Causa complicaciones a largo plazo como por ejemplo enfermedades de las arterias coronarias, hipertensión, retinopatía, neuropatía y nefropatía. Las investigaciones indican que la auto monitorización de los niveles de glucosa de la sangre previene o retarda el desarrollo de estas complicaciones a largo plazo. Un sensor de glucosa polarimétrico óptico proporciona una forma de realizar la medida no invasiva de la concentración de glucosa, reduciendo de esta manera el dolor y las complicaciones asociadas con los métodos invasivos habituales.

La polarimetría para la detección de la concentración analítica se ha utilizado durante muchos años. Pohjola demostró que la concentración de glucosa en el humor acuoso del ojo está correlacionada con la de la sangre. En 1982 March et al. fueron los primeros en proponer el uso de polarimetría para estimar indirectamente los niveles de glucosa en sangre a través del humor acuoso del ojo. Encontraron que al objeto de medir rotaciones con una sensibilidad de miligrado debido a la glucosa a niveles fisiológicos se requiere un polarímetro muy sensible y estable. En la década pasada se ha realizado un trabajo considerable para el desarrollo de tal polarímetro. Coté et al. informaron del potencial de sensibilidad al miligrado de la utilización de una técnica de fase verdadera. Este trabajo fue seguido posteriormente por Cameron et al. que informaron de un polarímetro basado en Faraday utilizando una técnica de retroalimentación digital de bucle cerrado que proporciona una sensibilidad por debajo del miligrado. Desde entonces, se han descritos diferentes variaciones polarimétricas por diferentes grupos para medir la concentración de glucosa. Chou et al. informaron de un polarímetro que utiliza un enfoque óptico heterodino con la capacidad de detectar niveles de glucosa por debajo de 10 mg/dl; sin embargo, el sistema de bucle abierto no tenía estabilidad debido a las fluctuaciones en la intensidad del láser y del ruido. Más recientemente, Ansari et al. propusieron un modelo teórico que utiliza la reflexión de Brewster que sale del cristalino del ojo para medir la concentración de glucosa.

Aunque el humor acuoso del ojo contiene glucosa, también contiene otros componentes activos ópticamente que pueden contribuir a la rotación óptica total. Para estimar la concentración de glucosa en presencia de otros componentes activos ópticamente, King et al. describieron el uso de un sistema multiespectra basado en celdas Pockels l. Este trabajo fue seguido por Cameron et al. que utilizó un sistema multiespectral basado en Faraday que demostró también el potencial para superar las rotaciones debidas a la presencia de otros componentes activos ópticamente. Aunque la concentración de glucosa en el humor acuoso se correlaciona con el de la sangre, existe un retardo de tiempo de transporte entre la difusión de glucosa desde la sangre hasta la difusión en el humor acuoso. Si tales mediciones deben suponer un beneficio para una persona diabética como un predictor fiable de la concentración del glucosa en sangre, el retardo de tiempo debe estar por debajo de 10 minutos. En 2001, Cameron et al. midieron el retardo de tiempo de transporte en un experimentos con conejos y mostraron que este retardo está por debajo del umbral de 10 minutos. Más recientemente, Baba et al. han demostrado que los efectos de la temperatura y el pH son despreciables en el rango fisiológico normal.

El principal problema que actualmente frena el desarrollo de un sistema polarimétrico viable para medir indirectamente los niveles de glucosa en sangre en el humor acuoso del ojo es la birrefringencia de la cornea asociada con el artefacto móvil. Dado que la birrefringencia de la córnea varía espacialmente, a medida que la córnea se mueve con respecto al haz de luz sensor, esta birrefringencia variable con el tiempo inducida por el movimiento tiende a enmascarar la señal de glucosa detectada.

Hasta el presente, la birrefringencia córnea variable con el tiempo debido a artefactos en movimiento es el principal factor que limita la medida polarimétrica de glucosa en el ojo en vivo que no está resuelto por los polarímetro sensores de glucosa actuales. El documento de Patente de U.S. Nº 5, 303, 709 describe un sistema para facilitar la diagnosis de enfermedades de la retina del ojo. Para minimizar los efectos de la birrefringencia córnea, este sistema utiliza un haz dispersado desde la retina acoplado a un retardador variable para reducir las contribuciones de birrefringencia córnea sobre las medidas de las capas de la retina de fibra nerviosa. La implementación de la compensación en la patente`709 incorporaba un sistema cofocal sensible a la polarización integrado en un polarímetro de escaneo de la retina por láser. El documento Patente de los Estados Unidos nº 6, 794, 106 describe un método y un sistema para cancelar el error de retardo en relación con las medidas de las capas de fibra nerviosa de la retina. Para conseguir ésto, cuatro medidas de retardo recogidas sobre una rotación completa de un retardador de media onda girado mecánicamente son promediadas para minimizar los efectos de la birrefringencia del sistema, dejando una medida de retardo principal libre de desviaciones de polarización residual. En el documento de Patente de los Estados Unidos nº 6, 356, 036, se describía un sistema y un método para determinar la birrefringencia en el segmento anterior (esto es, en la córnea y en el cristalino) del ojo de un paciente. Este método implicaba utilizar un haz de luz dispersado (esto es, reflejado) similar al descrito en `709 excepto porque la intensidad de la reflexión en el cristalino del paciente a través de la imagen cofocal no es utilizada como referencia y la birrefringencia de todos los segmentos del ojo que están antes de la retina se determina utilizando un haz de polarización directo. En otras palabras, `036 elimina la necesidad de un sistema de imagen cofocal y el polarímetro de escaneo láser es ahora capaz de utilizar el mismo recorrido para medir la birrefringencia del segmento anterior del ojo. En relación con la invención descrita aquí, un haz láser polarizado propagado, no dispersado, pasa directamente a través de la cámara anterior del ojo y no interactúa con la retina o el cristalino. Adicionalmente, el compensador está unido a un sistema de control autónomo para compensar los efectos de birrefringencia córnea en tiempo real

El documento US-A-2003/0233036 describe un aparato para determinar un nivel de glucosa de diagnóstico en un sujeto humano, comprendiendo el aparato: una fuente de luz que produce una luz colimada a una longitud de onda seleccionada, dispuesta la luz colimada de manera que la luz colimada pase a través de una parte de un ojo del sujeto y se refleje en el cristalino del ojo a un ángulo seleccionado como luz seleccionada; un analizador de polarización que mide una polarización de la luz reflejada que sale del ojo; un procesador de longitud de recorrido que determina la longitud del recorrido óptico dela luz reflejada dentro de un humor acuoso del ojo; y un procesador de nivel de glucosa que calcula una concentración de glucosa en base a una polarización medida y a la longitud del recorrido óptico determinado. El aparato puede incluir además un sustrato en el que al luz colimada, el analizador de polarización, y el detector de longitud de recorrido están dispuestos; un actuador que opera en el sustrato para ajustar la orientación del sustrato con respecto al ojo; y un circuito de retroalimentación que incorpora una salida del analizador de polarización, el circuito de retroalimentación que gobierna el actuador para disponer el sustrato a una orientación del sustrato seleccionada que minimiza la birrefringencia ocular. Mediante esta disposición el efecto de la birrefringencia córnea en la medida del nivel de glucosa se minimiza.

De acuerdo con lo anterior, es un objeto de la invención presente proporcionar un polarímetro sensor de glucosa no... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de polarímetro sensor compensado por birrefringencia no invasivo que comprenden i) Un sistema analizador de birrefringencia óptica configurado para medir las contribuciones de birrefringencia

en tiempo real en una muestra y configurado para proporcionar una señal de retroalimentación a un componente de sistema de compensación electro-óptico, ii) El componente del sistema de compensación electro-óptico configurado para recibir la señal de

retroalimentación del sistema analizador de birrefringencia óptica y configurado para anular cualquier

contribución de birrefringencia en tiempo real encontrada en la señal obtenida de la muestra, y iii) Un sistema de medida de la rotación óptica configurado para proporcionar un recorrido distinto y separado para medir la actividad óptica de la muestra para la determinación de la concentración una vez que las contribuciones de la birrefringencia de la muestra sean retiradas.

2. Un sistema polarímetro de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema polarímetro está adaptado para medir una muestra que consiste en un fluido biológico y / o un tejido con una sustancia activa ópticamente que debe ser cuantificada.

3. El sistema polarímetro sensor compensado por birrefringencia no invasivo de la reivindicación 1, que comprende además: al menos una fuente de luz al menos un polarizador, en el que el sistema analizador de birrefringencia óptica (i) comprende: al menos un divisor de rayo y al menos un analizador circular;

en el que el componente del sistema de compensación electro-óptica (ii) comprende: al menos un compensador de birrefringencia que aplica un retardo que cancela cualquier efecto debido a la birrefringencia, y

al menos un controlador configurado para determinar un valor de birrefringencia en el sentido de las agujas

del reloj aplicado al compensador de birrefringencia.

4. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el controlador está configurado para determinar el valor del retardo / birrefringencia (5) por:

en el que “V” es el parámetro de Stokes “V” y “y” es el ángulo azimutal.

5. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el controlador está configurado para enviar el valor del retardo / birrefringencia como entrada a la parte de compensación del controlador,

en el que el retardo / birrefringencia aplicado al compensador de birrefringencia es un valor calculado, y

en el que no hay componente de polarización circular presente una vez que se ha compensado la birrefringencia.

6. El sistema polarímetro sensor basado en birrefringencia (50) de la reivindicación 1, comprendiendo:

1) Una fuente de luz (52) ;

2) Un polarizador (54) configurado para polarizar un rayo de luz procedente de una fuente de luz (52) y para orientar el rayo de luz a través de una muestra (56) que contiene al menos una sustancia activa ópticamente, en en que el polarizador (54) está configurado para minimizar el efecto de cualquier birrefringencia en la muestra (56) ;

3) Un compensador de birrefringencia (60) configurado para aplicar un retardo que cancela cualquier efecto debido a la birrefringencia, en el que el compensador de birrefringencia comprende un retardo electro-óptico que se ocupa de cualquier birrefringencia que induce un retardo de fase (δ) en el rayo de luz polarizado resultando en un cambio en el estado de polarización desde luz polarizada linealmente a luz polarizada elípticamente;

4) Un divisor del rayo lineal de luz no polarizante (62) configurado para dividir la luz polariza elípticamente en dos rayos;

5) Un analizador circular (64) que recibe el primero de los rayos divididos, en el que el analizador circular comprende una placa de cuarto de onda seguida de un polarizador lineal a 45 º, capaz de caracterizar el

parámetro de Stokes “V” polariza circularmente;

6) Un detector (66) configurado para recibir al primer rayo dividido;

7) Un controlador de retroalimentación (70) configurado para: i) recibir una salida del detector (66) , ii) calcular un retardo, y iii) enviarlo como una entrada a la parte de compensación del controlador, en el que cuando y

(n) = x (n) + y (n-1) donde “y” es un retardo aplicado al compensador de birrefringencia y “x” es un retardo calculado, no hay componente de polarización circular sino únicamente luz polarizada lineal y cualquier birrefringencia ha sido compensada; y el sistema de medida de la rotación óptica (iii) que proporciona el recorrido sensor de glucosa comprende el segundo rayo que sale del divisor de rayo lineal láser no polarizado (62) ;

8) Un modulador de Faraday (80) configurado para recibir el segundo rayo dividido y para modular el vector de polarización lineal del segundo rayo dividido;

9) Un compensador de Faraday (82) configurado para proporcionar una compensación de retroalimentación anulando o eliminando cualquier rotación del vector de polarización lineal debido a la sustancia activa ópticamente de la muestra;

10) Un analizador de polarización (84) que tiene un eje de transmisión orientado perpendicularmente al de la polarización inicial (54) , estando configurado el analizador (84) para transformar el vector de polarización en una frecuencia de modulación de la intensidad de la luz detectada;

11) Un detector (86) configurado para recibir el segundo rayo dirigido y para proporcionar una salida que comprende un voltaje proporcional a la intensidad de la luz detectada; y

12) Un controlador configurado para medir un componente de la señal presente en la frecuencia modulada, mientras desprecia el ruido electromagnético de alta y baja frecuencia, en el que una salida del controlador se aplica al compensador de Faraday (82) de manera que un voltaje de salida del controlador es proporcional a la concentración de la sustancia activa ópticamente en la muestra.

7. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 6, en el que un valor del retardo / birrefringencia (δ) es;

en el que “V” es el parámetro de Stokes “V” y “γ” es el ángulo azimutal

8. Un método de sensor polarimétrico compensado por birrefringencia no invasivo que comprende:

configurar un sistema analizador de birrefringencia para medir en tiempo real las contribuciones de la birrefringencia en una muestra que contiene al menos una sustancia activa ópticamente;

configurar el sistema analizador de birrefringencia para proporcionar una señal de retroalimentación a una componente del sistema electro-óptico,

configurar el componente del sistema electro-óptico para recibir la señal de retroalimentación del sistema analizador de birrefringencia;

configurar el componente del sistema electro-óptico para anular las contribuciones de birrefringencia en tiempo real encontradas en la muestra; y

Configurar un sistema de medida de la rotación óptica para proporcionar un recorrido separado y distinto para medir la actividad óptica de la muestra para la determinación de la concentración de glucosa una vez que las contribuciones de la birrefringencia de la muestra han sido retiradas.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el sistema analizador de birrefringencia comprende un analizador de birrefringencia óptico, la muestra es un ojo del paciente, las contribuciones de birrefringencia son las contribuciones de birrefringencia de la córnea, y el método incluye además los pasos de:

configurar el analizador de birrefringencia óptica para medir las contribuciones de birrefringencia de la córnea, y

configurar la componente del sistema electro-óptico para determinar un vector de polarización de la rotación óptica debido a la muestra.