Partículas de hidroxiapatita de emisión alfa y beta.

Uso de hidroxiapatita (HA) y un radionucleido de emisión alfa elegido entre el grupo de 211At,

212Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 227Th o un radionucleido de emisión beta elegido entre el grupo de 212Pb, 211Pb, 213Bi o 225Ra en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad cancerosa

Partículas de hidroxiapatita de emisión alfa y beta La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para administrar un radionucleido in vivo. En particular, la invención se refiere a composiciones particuladas que comprenden radionucleidos de emisión alfa o a generadores para radionucleidos de emisión alfa. Las composiciones de la invención son adecuadas para uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

La introducción de terapias novedosas es importante en la investigación farmacéutica en todos los campos y, especialmente, en investigación sobre el cáncer. Un campo de esta investigación se refiere al uso de radionucleidos con fines terapéuticos. Durante muchos años, se han investigado emisores de partículas beta para uso en el tratamiento de cánceres y se han propuesto coloides marcados con emisores de partículas beta para tratar enfermedades intracavitarias, incluyendo el cáncer de ovario metastático.

En los últimos años, se han hecho esfuerzos para utilizar emisores alfa en agentes antineoplásicos. Los emisores alfa tienen diversas características que los distinguen de los emisores beta, que incluyen mayor energía y alcances más cortos en tejidos. El alcance de radiación de emisores alfa típicos en entornos fisiológicos generalmente es menor de 100 micrómetros, el equivalente a sólo algunos diámetros celulares. Esto hace que estas fuentes sean idóneas para el tratamiento de tumores, incluyendo micrometástasis debido a que pasará muy poca energía radiada más allá de las células diana y, por tanto, puede minimizarse el daño al tejido sano circundante. Por el contrario, una partícula beta tiene un alcance de 1 mm o más en agua.

La energía de la radiación de las partículas alfa también es más alta en comparación con las partículas beta, los rayos gamma y los rayos X, siendo típicamente de 5-8 MeV, o de 5 a 10 veces la de una partícula beta y 20 o más veces la energía de un rayo gamma. Por tanto, esta deposición de una cantidad grande de energía sobre una distancia muy corta da a la radiación alfa una transferencia lineal de energía (LET, por sus siglas en inglés) excepcionalmente alta cuando se compara con una radiación gamma o beta. Esto explica la citotoxicidad excepcional de los radionucleidos de emisión alfa y también impone exigencias rigurosas sobre el nivel de control y el estudio de distribución del radionucleido necesarios para evitar efectos adversos inaceptables.

Se ha sugerido que los emisores alfa se usen unidos a particulados y coloides para terapia interna con radionucleidos (véase Bloomer y col., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 10 (3) 341-348 (1984) ; Rotmensch y col., Int.

J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 34, 609-616 (1996) ; documentos US 970062, US 5030441 y US 5085848; y Vergote y 35 col., Gynecol Oncol. 47 (3) : 366-372 (1992) y Gynecol Oncol 47 (3) : 358-65 (1992) ) .

Un problema con estos vehículos particulados y coloidales utilizados previamente es que los materiales vehículo utilizados no son biocompatibles ni biodegradables. Como resultado, los vehículos pueden acumularse, especialmente cuando se administran repetidamente a una cavidad corporal. Esta acumulación de material no biocompatible puede, por tanto, causar inflamación, etc.

Otro problema, especialmente por ejemplo con los coloides de astato-211 y los coloides de plomo 212, es el escape de radionucleido libre, ya que se ha demostrado que el astato-211 y el bismuto-212 (generado a partir de plomo 212) se acumulan en tejidos normales como el tiroides y el estómago para el astato y en los riñones con el bismuto.

45 Un tercer problema con muchos de los radionucleidos utilizados es que son difíciles de preparar y están disponibles sólo en cantidades pequeñas o tienen una semivida demasiado corta, lo cual los hace inadecuados para uso en preparaciones terapéuticas.

La energía muy alta de una partícula alfa, combinada con su masa significativa, hace que se imparta una velocidad significativa a la partícula emitida tras la desintegración nuclear. Como resultado, se imparte una velocidad igual pero opuesta al resto del núcleo "hijo" en forma de "retroceso nuclear". Este retroceso es suficientemente potente para romper la mayoría de los enlaces químicos y forzar a los nucleidos hijo recién formados fuera de la quelación. Esto es altamente significativo cuando el núcleo hijo es en sí alfa-radiactivo porque este hijo ya no estará confinado 55 por la partícula o complejo quelado en el que se administró el núcleo precursor. Como resultado, un problema significativo con los métodos anteriores de distribución de compuestos radioquímicos alfa ha sido controlar la biodistribución de los nucleidos hijo de emisión alfa. Esto puede limitar la elección de emisores alfa a aquellos sin hijos de emisión alfa o hacer que se limite la dosis reduciendo de este modo la exposición del tejido sano.

Cuando se puede mantener el control sobre la biodistribución de los nucleidos hijo, entonces es una ventaja considerable la formación de compuestos radiofarmacéuticos con emisores alfa que tienen una cadena de hijos de emisión alfa adicionales. Por este método, puede minimizarse la dosis recibida por el tejido sano durante la administración y, de forma ideal, pueden sucederse varias desintegraciones alfa en la zona enferma. Sin embargo, si no puede establecerse el control sobre el destino de los nucleidos hijo, entonces estos se volverán un problema si 65 son emisores alfa. Esto es debido a que pueden acumularse después en tejidos sanos y causar efectos adversos no deseados.

En el documento WO 01/60417 se propuso un método para mantener el control de los nucleidos hijo de emisión alfa. Este método emplea liposomas que contienen un agente quelante para contener los emisores alfa e impedir que el retroceso nuclear propulse los núcleos hijo dentro de la solución. Sin embargo, los liposomas no son ideales para todos los métodos de administración y pueden mostrar tasas y rutas de aclaramiento no deseables en algunos casos.

Por tanto, existe una necesidad considerable de composiciones radioterapéuticas mejoradas que muestren el marcaje estable de radionucleidos de emisión alfa y que tengan poco o ningún escape de hijos radiactivos a otros tejidos. Existe la necesidad adicional de composiciones radioterapéuticas que tengan componentes biocompatibles y biodegradables. Adicionalmente, existe la necesidad de composiciones radioterapeuticas en las que los radionucleidos sean suficientemente fáciles de preparar y estén disponibles en cantidades suficientemente grandes para uso en preparaciones farmacéuticas.

Sorprendentemente, los presentes inventores han establecido que las partículas de hidroxiapatita (HA) pueden marcarse radiactivamente con radionucleidos de emisión alfa y retendrán de forma estable los radionucleidos durante un periodo considerable. Además, los presentes inventores han establecido que la HA marcada radiactivamente con emisores alfa retendrá, a un nivel inesperadamente alto, los nucleidos hijo tras la desintegración del nucleido precursor. Este fue un hallazgo muy inesperado ya que el retroceso producido por la desintegración alfa normalmente rompe los enlaces químicos y afecta a la liberación del producto hijo.

En un primer aspecto, la presente invención por tanto proporciona una hidroxiapatita (HA) que incorpora un radionucleido de emisión alfa o un radionucleido que es un generador in vivo para un radionucleido de emisión alfa.

Las hidroxiapatitas de la presente invención son preferiblemente estables en el sentido de que el radionucleido está atrapado de forma estable dentro de la HA y no se vierte significativamente en solución o dentro de otros tejidos en condiciones fisiológicas. Las HA son además preferiblemente estables en el sentido de que los nucleidos hijo también están atrapados en la HA vehículo y, sustancialmente, no se vierte dentro de la solución o dentro de otros tejidos en condiciones fisiológicas.

Además, pueden usarse preferiblemente emisores alfa deseables cuya desintegración proporciona una cadena de emisiones alfa adicionales debido a que las hidroxiapatitas de la presente invención proporcionan control sobre el destino de estos hijos. El único uso previo conocido de las partículas de hidroxiapatita como vehículo ha sido para radionucleidos de emisión beta en radiosinovectomía (es decir, en el tratamiento del dolor debido a la artritis) por Unni y col. (Nucl Med Biol 29, 199-209 (2002) ) y Brodack y col. (documento WO 97/01304) . Los emisores beta usados... [Seguir leyendo]

1 Uso de hidroxiapatita (HA) y un radionucleido de emisión alfa elegido entre el grupo de 211At, 212Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 227Th o un radionucleido de emisión beta elegido entre el grupo de 212Pb, 211Pb, 213Bi o 225Ra en la fabricación 5 de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad cancerosa.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es un medicamento inyectable, perfundible o aplicable a nivel local.

10 3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho tratamiento comprende terapia intratumoral.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho tratamiento comprende la administración dentro del aporte sanguíneo de un órgano canceroso.

15 5. Hidroxiapatita que incorpora un radionucleido de emisión alfa elegido entre el grupo de 211At, 212Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 227Th o un radionucleido de emisión beta elegido entre el grupo de 212Pb, 211Pb, 213Bi o 225Ra para uso en la terapia antineoplásica.

6. Hidroxiapatita para uso según la reivindicación 5, en la que el catión se elige entre el grupo compuesto por calcio, 20 estroncio, bario, bismuto, itrio, lantano, plomo o mezcla de los mismos.

7. Hidroxiapatita para uso según la reivindicación 5 o en la 6, en la que la HA está particulada y tiene un tamaño en el intervalo de 1 nm a 100 μm.

8. Hidroxiapatita para uso según la reivindicación 7, en la que la HA tiene un tamaño en el intervalo de 1 μm a 20 μm.

9. Hidroxiapatita para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que la HA se combina o sedimenta conjuntamente con una sustancia seleccionada entre polilactida, polietilencetonas, vidrio-cerámica, óxido de titanio, alúmina, circonita, sílice, polietileno, polietilénglicol, polihidroxibutirato, gelatina, colágeno, quitosano, fosfaceno o mezclas de los mismos.

10. Una composición farmacéutica que comprende una hidroxiapatita según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la terapia antineoplásica. 35

11. Hidroxiapatita o una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 para el tratamiento de un tumor primario o metastático intracavitario.

12. Hidroxiapatita o una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 para uso en terapia 40 intratumoral.

13. Hidroxiapatita o una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 para uso en el tratamiento antineoplásico y/o esterilización del lecho del tumor y, opcionalmente, la cavidad en el caso de un tumor intracavitario, en la que dicha administración se realiza tras la eliminación quirúrgica de al menos una parte de un 45 tumor.