Nuevo uso de 3,3''-diindolilmetano.

3,3'-Diindolilmetano (DIM) y/o sus derivados según la siguiente estructura química:

en la que los restos R1, R2 y R3 se eligen independientemente de los siguientes grupos:

R1: H, OCH3, CH3, con la condición de que al menos 3 de los restos R1 sean H;

R2: CH3-(CH2)n-CH3, en el que n ≥ 0-16;

R3: H, CH3-(CH2)n-R4, en el que n ≥ 0-16 y R4 ≥ H o COOH

para uso en la prevención, tratamiento y/o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad en mamíferos.

Nuevo uso de 3, 3’-diindolilmetano

La presente descripción se refiere a un nuevo uso de 3, 3’-diindolilmetano (CAS1968-05-4) y/o sus derivados; en particular, esta invención se refiere a 3, 3’-diindolilmetano y/o sus derivados en forma de una composición farmacéutica y/o nutricional para uso en la prevención y tratamiento de pérdida de audición relacionada con la edad, también denominada presbicusia.

El 3, 3’-diindolilmetano (DIM) es un derivado indólico vegetal conocido que se puede encontrar en plantas crucíferas, incluyendo repollo, brócoli, coles de Bruselas, y coliflor. DIM se forma a partir de una reacción de condensación de dos moléculas de su precursor, el indol-3-carbinol (I3C) .

Se ha demostrado que DIM tiene varias propiedades beneficiosas tales como actividades cardio y cerebroprotectoras, prevención del cáncer, y beneficios para mujeres perimenopáusicas en síndrome premenstrual (PMS) , endometriosis, y displasia del cuello uterino. Las mujeres con sustitución de estrógenos (HRT) también se benefician de la suplementación con DIM, así como los hombres con afecciones relacionadas con estrógenos, incluyendo hipertrofia de la próstata. También se ha demostrado que I3C y DIM tienen múltiples efectos contra el cáncer, tanto en modelos in vivo como in vitro.

Aproximadamente un tercio de la población norteamericana en la edad de 65 a 75 años sufre pérdida de audición, y el 50% de las personas por encima de 75 años tienen cierto grado de pérdida de audición, como se indica por el National Institute of Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD) .

El oído está formado por tres partes: el oído externo (pabellón de la oreja o aurícula) , el oído medio, que incluye el tímpano (membrana timpánica) , y el oído interno (cóclea) . El sonido entra al oído externo y golpea al tímpano, haciendo que vibre. Las vibraciones del tímpano se amplifican mediante la cámara del oído medio a lo largo de tres huesos interconectados pequeños, el martillo (malleus) , yunque (incus) , y estribo (stapes) , que pasa las vibraciones de las ondas sonoras a la cóclea.

Una pérdida de audición (también alteración de la audición) existe cuando una persona no siente los sonidos normalmente oídos por sus congéneres.

Todavía no se comprende completamente por qué se produce la pérdida de audición, y se ha demostrado que muchos factores son el factor de riesgo. La pérdida de audición surge principalmente por la degradación de las células pilosas o células del ganglio espinal (SG) en la cóclea. Cuando los pequeños pelos dentro de la cóclea son dañados o mueren, lo que ocurre a menudo a medida que las personas envejecen, se produce la pérdida de audición. Los cambios estructurales en el oído interno, tales como la degeneración de células sensoriales, neuronas auditivas y células de la estría vascular, también contribuyen a la pérdida de audición. En seres humanos, la degeneración coclear se puede atribuir a los efectos acumulados de numerosas lesiones, incluyendo exposición a traumas acústicos y fármacos ototóxicos. Sin embargo, la pérdida de audición es un fenómeno habitual en mamíferos, independientemente de la exposición a ruidos y a toxinas. Además, los factores hereditarios, la disfunción del suministro sanguíneo debido a la insuficiencia cardíaca, tensión arterial elevada, diabetes, u otros problemas circulatorios, son todos factores de riesgo que conducen a pérdida de audición.

Las especies de oxígeno reactivas (ROS) son una de las causas de la degeneración celular relacionada con la edad en el organismo. Los radicales libres o ROS, un producto de la respiración celular, existen normalmente en tres formas: el anión superóxido (O.2-) , peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH) . Estas especies son muy inestables, reaccionando con y dañando de ese modo a proteínas, lípidos y ADN. Las enzimas celulares endógenas, tales como catalasa, la superóxido dismutasa de cobre/cinc y de manganeso (SOD1 y SOD2, respectivamente) y la peroxidasa, convierten a los ROS en moléculas no reactivas neutras. En consecuencia, estas sustancias son contribuyentes importantes a la estabilidad y supervivencia celular. La importancia de estos antioxidantes endógenos en la supervivencia de las células cocleares se demostró en ratones transgénicos de SOD1 en los que se observó pérdida de audición temprana y degeneración de neuronas auditivas y células pilosas (McFadden et al., 1999a, McFadden et al., 1999b, McFadden et al., 2001 y Keithley et al., 2005) . La estría vascular se ve mucho menos afectada, de manera que parece que cada tejido oxidativo puede usar diferentes mecanismos antioxidantes para eliminar las ROS. Aunque la ausencia de SOD1 da como resultado una gran cantidad de degeneración, fue suficiente la mitad de SOD1 para mantener la morfología coclear y la audición (Keithley et al., 2005) . El ADN mitocondrial (ADNmt) , situado cerca del sitio de fosforilación oxidativa en la membrana interna de las mitocondrias, es especialmente vulnerable (Miquel et al., 1980, Barja, 2004 y Sastre et al., 2003) . En consecuencia, se propuso el uso de antioxidantes como suplemento para prevenir la pérdida de audición relacionada con la edad.

No obstante, muchos individuos con audición alterada usan ciertos dispositivos de ayuda en sus vidas diarias, tales como auxiliares de la audición, que amplifican el sonido entrante. Los auxiliares de la audición pueden aliviar algunos de los problemas provocados por la alteración de la audición, pero a menudo son insuficientes. Además de los auxiliares de la audición, existen implantes cocleares de complejidad y eficacia crecientes. Estos son útiles para tratar alteración leve a profunda de la audición.

Actualmente no existen intervenciones dietéticas o médicas que hayan demostrado eficacia en el tratamiento o prevención de la pérdida auditiva.

Para proteger los oídos de la pérdida de audición inducida por ruido, se usó magnesio. No está claro cómo el magnesio puede proteger a la audición, y los estudios en animales sugieren que la deficiencia de magnesio puede incrementar el estrés sobre células implicadas con la audición y de ese modo hacerlas más susceptibles al daño provocado por ruido intenso. Sin embargo, la deficiencia de magnesio en seres humanos es rara, así que es posible que el magnesio suplementario actúe en cierto modo completamente diferente.

El extracto de ginkgo se usó para tratar pérdida de audición repentina, o la denominada pérdida de audición repentina idiopática unilateral. El extracto de ginkgo, que se ha demostrado que mejora la circulación, se ha ensayado como tratamiento para la pérdida de audición repentina. En un estudio doblemente a ciegas, se comparó ginkgo con pentoxifilina, un fármaco que mejora la circulación, usado en Alemania para el tratamiento de pérdida repentina de audición, y los resultados indican que ginkgo fue al menos tan eficaz como la medicación.

La suplementación con antioxidantes se sugirió como medida prometedora para la prevención de la pérdida de audición, y los antioxidantes usados habitualmente son bioflavonoides cítricos, coenzima Q10, ácido lipoico, luteína, licopeno, proantocianidinas oligoméricas (OPCs) , vitamina C y vitamina E. Sin embargo, hay falta de pruebas científicas sobre el efecto de los antioxidantes a la hora de prevenir la pérdida de audición.

Además, el documento WO 03/035621 describe un método para proteger contra o tratar la pérdida de audición, que implica administrar una cantidad eficaz de inhibidores específicos de proteína tirosina cinasa. Los derivados de bisindolil-3-metano no están descritos en el documento WO 03/035621.

Por lo tanto, fue un objeto de la siguiente invención proporcionar una composición para uso en la prevención o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad.

Sorprendentemente se ha encontrado que el objeto de la presente invención se logra mediante una composición que contiene 3, 3’-indolilmetano para la prevención, tratamiento y/o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad en mamíferos.

Los términos “3, 3’-diindolilmetano” y “DIM”, como se usan aquí, también incluyen derivados de 3, 3’-diindolilmetano según la siguiente estructura química:

en la que los restos R1, R2 y R3 se eligen independientemente de los siguientes grupos:

1. 3, 3’-Diindolilmetano (DIM) y/o sus derivados según la siguiente estructura química:

en la que los restos R1, R2 y R3 se eligen independientemente de los siguientes grupos:

R1: H, OCH3, CH3, con la condición de que al menos 3 de los 5 restos R1 sean H; R2: CH3- (CH2) n-CH3, en el que n = 0-16; R3: H, CH3- (CH2) n-R4, en el que n = 0-16 y R4 = H o COOH

para uso en la prevención, tratamiento y/o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad en mamíferos.

2. Una composición que contiene DIM y/o sus derivados según la estructura química de la reivindicación 1 para uso 10 en la prevención, tratamiento y/o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad en un mamífero.

3. Composición para uso según la reivindicación 2, en la que la composición es una composición farmacéutica.

4. Composición para uso según la reivindicación 2, en la que la composición es una composición nutracéutica.

5. Composición para uso según la reivindicación 2, en la que la composición es un alimento o bebida o suplemento para alimento o bebida.

6. Composición para uso según la reivindicación 2, en la que la composición es un alimento para mascotas.

7. Composición para uso según la reivindicación 2, en la que el 3, 3’-indolilmetano es de origen sintético.

8. Composición para uso según la reivindicación 2, en la que el 3, 3’-indolilmetano se aísla de extractos vegetales.

9. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en la que la cantidad de DIM presente en la

composición es apropiada para proporcionar una dosis de 10 a 1000 mg por día para un adulto en una o varias 20 unidades de dosificación o porciones.

10. Producto lácteo que contiene DIM y/o sus derivados según la estructura química de la reivindicación 1 para uso en la prevención, tratamiento y/o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad.

11. Postre y/o confitería que contiene DIM y/o sus derivados según la estructura química de la reivindicación 1 para uso en la prevención, tratamiento y/o retraso de la pérdida de audición relacionada con la edad.

Figura 1