N,N-bis-(2-hidroxietil) glicina amida como ligador en profármacos conjugados con polímeros.

Un profármaco polimérico que comprende al menos un polímero unido vía al menos un enlace permanente con un ligador de bicina,

que se une vía un enlace temporal con una amina que contiene una fracción biológicamente activa, en donde el profármaco o el correspondiente reactivo del ligador del profármaco polimérico tienen la siguiente estructura:

en donde T es D o A;

siendo D un residuo de una amina que contiene una fracción biológicamente activa, en donde D se conecta con el ligador del profármaco polimérico a través de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una fracción biológicamente activa; y siendo A un grupo saliente;

X es una fracción espaciadora tal como R13-Y1;

Y1 es O, S, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroátomo que contiene un par de electrones libres o está ausente;

N, N-bis- (2-hidroxietil) glicina amida como ligador en profarmacos conjugados con polimeros.

Campo

La presente invencion se refiere a profarmacos polimericos que tienen enlaces temporales con grupos amino de entidades biologicamente activas tales como peptidos, proteinas, productos naturales o compuestos quimicos sinteticos.

Antecedentes

Por lo general, los polimeros en la administracion del farmaco se utilizan, ya sea de una manera no-covalente, con el farmaco formulado fisicoquimicamente en una mezcla solvente-polimero, o mediante una union covalente permanente de un polimero reactivo con uno de los grupos funcionales del farmaco.

La encapsulacion no-covalente del farmaco se ha aplicado a las formulaciones de deposito para perfiles de accion prolongada. Por lo general, el farmaco se mezcla con el material del polimero y se procesa de tal manera, que el farmaco llega a ser distribuido por todo el material del polimero a granel. Tales agregados polimero-farmaco se pueden formar como microparticulas que se administran como una suspension inyectable o los agregados polimerofarmaco se formulan como geles que se administran en una inyeccion en bolo unica. La liberacion del farmaco ocurre cuando el polimero se hincha o la degradacion del polimero permite la difusion del farmaco al exterior del polimero a granel. Tales procesos de degradacion pueden ser autohidroliticos o catalizados por enzimas. Un ejemplo de un farmaco comercializado basado en administracion en bolo de un gel farmaco-polimero es Lupron Depot. Un ejemplo de un farmaco comercializado basado en microparticulas suspendidas es Nutropin Depot.

Una desventaja de este enfoque no-covalente es que con el fin de evitar la liberacion del farmaco no controlada, del tipo rafaga, la encapsulacion del farmaco tiene que ser altamente eficiente mediante la creacion de ambiente muy concurrido estericamente. La restriccion de la difusion de un molecula del farmaco sin unir, soluble en agua requiere contactos fuertes de van der Waals, frecuentemente mediados a traves de fracciones hidrofobas. Muchos farmacos conformacionalmente sensibles, tales como proteinas o peptidos, se presentan disfuncionales durante el proceso de encapsulacion y/o durante el posterior almacenamiento del farmaco encapsulado. Ademas, dichos farmacos que contienen amino, experimentan facilmente reacciones secundarias con productos de degradacion del polimero (ver, por ejemplo, D.H. Lee et al., J. Contr. Rel., 2003, 92, 291-299) . Ademas, la dependencia del mecanismo de liberacion del farmaco tras la biodegradacion puede causar variabilidad entre pacientes.

Alternativamente, los farmacos pueden ser conjugados con los polimeros a traves de enlaces covalentes permanentes. Este enfoque se aplica a varias clases de moleculas, desde las llamadas moleculas pequenas, a los productos naturales hasta grandes proteinas.

Muchos agentes medicinales de molecula pequena, como alcaloides y agentes anti-tumor, muestran baja solubilidad en fluidos acuosos. Una forma para solubilizar estos compuestos de molecula pequena es conjugar los compuestos de molecula pequena con polimeros hidrofilicos (solubles en agua) . Para este fin se ha descrito una variedad de polimeros solubles en agua, tales como albumina de suero humana, dextrano, lecitinas, poli (etileno glicol) (PEG) , poli (estireno-co-anhidrido maleico) , poli (N-hidroxipropilmetacrilamida) , poli (divinil eter co-anhidrido maleico) , acido hialuronico (R. Duncan, Nature Rev. Drug Disc., 2003, 2, 347-360) .

Un desafio importante en la terapia del cancer es dirigir selectivamente los agentes citotoxicos a las celulas tumorales. Un metodo prometedor para acumular agentes contra el cancer de molecula pequena en tejido tumoral y disminuir los efectos secundarios indeseables de estos agentes, es la union de la citotoxina a un portador macromolecular. La orientacion pasiva de conjugados del farmaco polimerico a tumores se basa en el asi llamado efecto de retencion y permeabilidad mejorada (EPR) , segun se describe por Matsumura, Y. and Maeda, H., in Cancer Res., 1986, vol 6, pp 6387-6392. Como resultado, varios conjugados polimero-farmaco han entrado en ensayos clinicos como agentes contra el cancer.

La modificacion covalente de moleculas biologicas con poli (etileno glicol) se ha estudiado ampliamente desde los finales de 1970. Las asi llamadas proteinas PEGiladas han demostrado eficacia terapeutica mejorada mediante el incremento de la solubilidad, reduciendo la inmunogenicidad, y aumentando la circulacion de la vida media in vivo debido a depuracion renal reducida y la proteolisis por enzimas (ver, por ejemplo, Caliceti P., Veronese F.M., Adv. Drug Deliv. Rev. 2003, 55, 1261-1277) .

Sin embargo, muchas moleculas biologicas tales como INFalfa2, saquinavir o somatostatina son inactivas o muestran actividad biologica disminuida cuando el polimero se conjuga covalentemente con el farmaco (T. Peleg-Shulman et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4897-4904) .

Con el fin de evitar la deficiencia impuesta por ya sea las mezclas del polimero no-covalente o la union covalente permanente, puede ser preferible emplear un tecnologia de profarmacos para la conjugacion quimica del farmaco con el portador del polimero. En tales profarmacos polimericos, las fracciones biologicamente activas (farmacos, terapeutico, molecula biologica, etc.) por lo general se unen a la fraccion del portador polimerico mediante un enlace temporal formado entre la fraccion portadora y un grupo hidroxi, amino o carboxi de la molecula del farmaco.

Los profarmacos son agentes terapeuticos que casi son inactivos per se, pero previsiblemente se transforman en metabolitos activos (ver B. Testa, J.M: Mayer in Hydrolysis in Drug and Profarmaco Metabolism, Wiley-VCH, 2003, page 4) . La tecnologia de profarmaco portador se puede aplicar de tal manera que el farmaco se libera in vivo del polimero con el fin de recuperar su actividad biologica. La actividad biologica reducida del profarmaco segun se compara con el farmaco liberado, es ventajosa si se desea, una liberacion controlada o lenta del farmaco. En este caso, una cantidad relativamente grande del profarmaco se puede administrar sin efectos secundarios concomitantes y el riesgo de sobredosis. La liberacion del farmaco se produce con el tiempo, reduciendo asi la necesidad de administracion repetida y frecuente del farmaco.

La activacion del profarmaco puede ocurrir por escision enzimatica o no-enzimatica del enlace temporal entre el portador y la molecula del farmaco, o una combinacion secuencial de ambos, i.e. una etapa enzimatica seguida por un reordenamiento no-enzimatico, como se muestra en la Fig. 1. En un ambiente in vitro libre de enzima tal como una solucion reguladora acuosa, un enlace temporal tal como un ester o amida puede experimentar hidrolisis, pero la correspondiente velocidad de hidrolisis puede ser demasiado lenta y no es util terapeuticamente. En un ambiente in-vivo, las estearasas o amidasas por lo general estan presentes y las estearasas y amidasas pueden causar una aceleracion catalitica significante de las cineticas de hidrolisis de dos veces hasta varias ordenes de magnitud (ver, por ejemplo, R.B. Greenwald et al. J.Med.Chem. 1999, 42 (18) , 3857-3867) .

Definiciones basadas en IUPAC

(segun se indica en http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ (consultada el 8 de Marzo del 2004)

Profarmaco

Un profarmaco es cualquier compuesto que sufre una biotransformacion, antes de mostrar sus efectos farmacologicos. Por lo tanto, los profarmacos se pueden considerar como farmacos que contienen grupos protectores no-toxicos especializados utilizados de manera transitoria para alterar o eliminar las propiedades indeseables en la molecula principal.

Profarmaco unido al portador (Profarmaco portador)

Un profarmaco unido al portador es un profarmaco que contiene un enlace temporal de una sustancia activa dada con un grupo portador transitorio que produce propiedades farmacocineticas o fisicoquimicas mejoradas y que se puede retirar facilmente in vivo, usualmente mediante una escision hidrolitica. Esto se muestra graficamente en la Fig. 1.

Profarmaco en cascada

Un profarmaco en cascada es un profarmaco portador, por el cual la escision del grupo portador se hace efectiva solo despues de desenmascarar un grupo de activacion.

Profarmaco en cascada polimerico

Un profarmaco en cascada polimerico es un profarmaco portador... [Seguir leyendo]

1. Un profarmaco polimerico que comprende al menos un polimero unido via al menos un enlace permanente con un ligador de bicina, que se une via un enlace temporal con una amina que contiene una fraccion biologicamente activa, en donde el profarmaco o el correspondiente reactivo del ligador del profarmaco polimerico tienen la siguiente estructura:

o

o

en donde T es D o A;

siendo D un residuo de una amina que contiene una fraccion biologicamente activa, en donde D se conecta con el ligador del profarmaco polimerico a traves de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una fraccion biologicamente activa; y siendo A un grupo saliente;

x es una fraccion espaciadora tal como R13-Y1;

Y1 es O, S, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroatomo que contiene un par de electrones libres o esta ausente;

R13 se selecciona a partir de alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos;

R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrogeno, grupos acilo, o grupos protectores de los grupos hidroxilo;

R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrogeno, x-R1, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos, ciano, nitro, halogeno, carboxi, carboxamida,

R1 es un polimero.

2. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde la fraccion biologicamente activa se selecciona del grupo de fracciones biologicamente activas que consisten de agentes de moleculas pequenas biologicamente activas o biopolimeros.

3. El profarmaco de la reivindicacion 2, en donde los biopolimeros se seleccionan del grupo de biopolimeros que consiste de proteinas, polipeptidos, oligonucleotidos y acidos nucleicos de peptidos.

4. El profarmaco de la reivindicacion 3, en donde los polipeptidos se seleccionan del grupo de polipeptidos que consisten de ACTH, adenosina desaminasa, agalsidasa, albumina, alfa-1 antitripsina (AAT) , inhibidor de la alfa-1 proteinasa (API) , alteplasa, anistreplasa, ancrod serina proteasa, anticuerpos (monoclonal o policlonal, y fragmentos

o fusiones) , antitrombina III, antitripsinas, aprotinina, asparaginasas, bifalina, proteinas morfogenicas del hueso, calcitonina (salmon) , colagenasa, ADNasa, endorfinas, enfuvirtide, encefalinas, eritropoyetinas, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor Ix, fibrinolisina, proteinas de fusion, hormonas estimulantes del foliculo, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , galactosidasa, glucagon, peptidos similares al glucagon semejantes a GLP-1, glucocerebrosidasa, factor estimulante de colonias macrofagas de granulocitos (GM-CSF) , proteina que activa la fosfolipasa (PLAP) , gonadotropina corionica (hCG) , hemoglobinas, vacunas de hepatitis B, hirudina, hialuronidasas, idurnonidas, globulinas inmunes, vacunas contra la gripe, interleucinas (1 alfa, 1 beta, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12) , antagonista del receptor IL-1 (rhIL-1ra) , insulinas, interferones (alfa 2a, alfa 2b, alfa 2c, beta 1a, beta 1b, gamma 1a, gamma 1b) , factor de crecimiento de queratinocito (KGF) , factores de crecimiento transformantes, lactasa, leuprolida, levotiroxina, hormona luteinizante, vacuna contra lyme, peptido natruiretico, pancrelipasa, papaina, hormona paratiroide, PDGF, pepsina, acetilhidrolasa del factor activador de las plaquetas (PAF-AH) , prolactina, proteina C, octreotida, secretina, sermorelina, superoxido dismutasa (SOD) , somatropinas (hormona de crecimiento) , somatostatina, estreptoquinasa, sucrasa, fragmento de la toxina del tetanos, tilactasa, trombinas, timosina, hormona estimulante de la tiroides, tirotropina, factor de necrosis tumoral (TNF) , receptor del TNF -IgG Fc, activador tisular del plasminogeno (tPA) , TSH, urato oxidasa, uroquinasa, vacunas, y proteinas de las plantas tales como lectina y ricina.

5. El profarmaco de la reivindicacion 3, en donde la proteina es una proteina preparada por tecnologia de ADN recombinante.

6. El profarmaco de la reivindicacion 3, en donde la proteina se selecciona del grupo de proteinas que consiste de fragmentos de anticuerpos, proteinas de enlace de cadena simple, anticuerpos cataliticos y proteinas de fusion.

7. El profarmaco de la reivindicacion 3, en donde la proteina se selecciona del grupo de proteinas que consiste de anticuerpos, calcitonina, G-CSF, GM-CSF, eritropoyetinas, hemoglobinas, interleucinas, insulinas, interferones, SOD, somatropina, TNF, receptor del TNF-IgG Fc, peptidos similares al glucagon semejante al GLP-1,

8. El profarmaco de la reivindicacion 2, en donde los agentes de moleculas pequenas biologicamente activas se seleccionan del grupo de agentes que consiste de agentes activos del sistema nervioso central, agentes antiinfecciosos, anti-neoplasicos, antibacterianos, anti-fungicos, analgesicos, anticonceptivos, anti-inflamatorios, esteroidales, vasodilatadores, vasoconstrictores, y agentes cardiovasculares con al menos un grupo amino primario

o secundario.

9. El profarmaco de la reivindicacion 2, en donde los agentes de moleculas pequenas biologicamente activas se seleccionan del grupo de compuestos que consiste de daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, mitoxantrona, aminoglutetimida, amantadina, diafenilsulfona, etambutol, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametoxazol, sulfaleno, clinafloxacina, moxifloxacina, ciprofloxaxina, enoxacina, norfloxacina, neomicina B, esprectinomicina, canamicina A, meropenem, dopamina, dobutamina, lisinopril, serotonina, acivicina y carbutamida.

10. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde R4 a R12 se seleccionan independientemente del hidrogeno, alquilo C1 a C8 o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido.

11. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde R1 se selecciona del grupo de polimeros que consiste de polimeros basados en polialquiloxi como poli (propileno glicol) o poli (etileno glicol) , dextrano, chitosan, acido hialuronico y derivados, alginato, xilano, manano, carragenina, agarosa, celulosa, almidon, hidroxietil almidon (HES) y otros polimeros basados en carbohidratos, poli (vinil alcoholes) , poli (oxazolinas) , poli (anhidrido) , poli (orto esteres) , poli (carbonatos) , poli (uretanos) , poli (acrilicos -acidos) , poli (acrilamidas) tal como poli (hidroxipropilmetacrilamida) (HMPA) , poli (acrilatos) , poli (metacrilatos) como poli (hidroxietilmetacrilato) , poli (organofosfazenos) , poli (siloxanos) , poli (vinilpirrolidona) , poli (cianoacrilatos) , poli (esteres) tales como poli (lactico acido) o poli (glicoles acidos) , poli (iminocarbonatos) , poli (amino acidos) tales como poli (glutamico acido) , colageno, gelatina, copolimeros, copolimeros de injerto, polimeros reticulados, y copolimeros en bloque a partir de los polimeros enumerados anteriormente.

12. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde R1 es un hidrogel.

13. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde R1 es un polimero ramificado o hiper-ramificado.

14. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde R1 es un dendrimero o polimero denso en estrella.

15. El profarmaco de la reivindicacion 1, en donde R1 es un biopolimero.

16. El profarmaco de la reivindicacion 15, en donde R1 es una proteina.

17. El profarmaco de la reivindicacion 16, en donde la proteina es albumina, un anticuerpo, fibrina, caseina o cualquier otra proteina plasmatica.

18. El profarmaco de las reivindicaciones 1 a 17, en donde R1 ademas incluye una o mas sustancias biologicamente activas.

19. El profarmaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R1 tiene al menos un grupo funcional para el enlace con x.

20. El profarmaco de la reivindicacion 19, en donde al menos un grupo funcional se selecciona del grupo de grupos funcionales que consiste del acido carboxilico y derivados activados, amino, maleimida, tiol, acido sulfonico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, hidroxil, aldehido, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, acido fosforico y derivados, acido fosfonico y derivados, haloacetilo, haluros de alquilo, acriloilo, agentes arilantes como fluoruros de arilo, hidroxilamina, disulfuros como disulfuro de piridilo, sulfona de vinilo, cetona de vinilo, diazoalcanos, compuestos de diazoacetilo, epoxido, oxirano, y aziridina.

21. El profarmaco de la reivindicacion 19 o 20, en donde al menos un grupo funcional se selecciona del grupo de grupos funcionales que consiste de tiol, maleimida, amino, acido carboxilico y derivados, carbonato y derivados, carbamato y derivados, aldehido, y haloacetilo.

22. El profarmaco de una de las reivindicaciones 19 a 21, en donde el enlace o grupo formado entre x y R1 se selecciona del grupo de enlaces o grupos que consisten de disulfuro, S-succinimido, amida, amino, ester carboxilico, sulfonamida, carbamato, carbonato, eter, tioeter, imina, oxima, hidrazona, urea, tiourea, fosfato, fosfonato.

23. El profarmaco de las reivindicaciones 19 a 22, en donde los enlaces o grupos formados entre x y R1 se seleccionan del grupo de enlaces o grupos que consisten de S-succinimido, amida, carbamato, tioeter y urea.

24. El reactivo del ligador del profarmaco polimerico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde A se selecciona del grupo de grupos salientes que consisten de cloro, bromo, fluor, nitrofenoxi, imidazolil, Nhidroxisuccinimidil, N-hidroxibenzotriazolil, N-hidroxiazobenzotriazolil, pentafluorfenoxi, N-hidroxisulfosuccinimidil o heteroarilo.

25. El reactivo del ligador del profarmaco polimerico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las cuales T es un grupo saliente A, para la conjugacion covalente con una fraccion biologicamente activa y unido con un portador.

26. Metodo para la sintesis de un profarmaco polimerico que comprende:

- suministro de una molecula inicial de Formula III

- desplazamiento de A con una molecula inicial de Formula II

- escision del intermedio resultante a partir de la fase solida y escision de todos los grupos protectores presentes para formar un intermedio de Formula V, y

- fijacion de un polimero R1 con x en el intermedio de Formula V para formar el profarmaco polimerico; en donde A es un grupo saliente;

D es un residuo de una amina que contiene una fraccion biologicamente activa y en donde D se conecta con el ligador del profarmaco polimerico a traves de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una fraccion biologicamente activa;

x es una fraccion espaciadora tal como R13-Y1; Y1 es O, S, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroatomo que contiene un 15 par de electrones libres o esta ausente;

R13 se selecciona a partir de un alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos acilo, o grupos protectores de los grupos

hidroxilo.

R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrogeno, x-R1, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos, ciano, nitro, halogeno, carboxi, carboxamida,

R1 es un polimero.

27. Metodo para la sintesis de un profarmaco polimerico que comprende:

- suministro de una molecula inicial de Formula VI

- formacion de un intermedio de Formula VII mediante al menos una etapa de sustitucion o alquilacion reductiva

- escision del intermedio de Formula VII a partir de la fase solida y escision de todos los grupos protectores presentes para formar un intermedio de Formula VIII, y

- fijacion de un polimero R1 a x en el intermedio de Formula VIII para formar el profarmaco polimerico; en donde

D es un residuo de una amina que contiene una fraccion biologicamente activa y en donde D se conecta con el 15 ligador del profarmaco polimerico a traves de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una fraccion biologicamente activa;

x es una fraccion espaciadora tal como R13-Y1;

Y1 es O, S. succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroatomo que contiene un par de electrones libres o esta ausente;

R13 se selecciona a partir de alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos acilo, o grupos protectores de los grupos hidroxilo;

R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrogeno, x-R1, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos, ciano, nitro, halogeno, carboxi, carboxamida,

R1 es un polimero.

28. Metodo para la sintesis de un profarmaco polimerico que comprende:

- suministro de una molecula inicial de Formula Ix

- formacion de un intermedio de Formula x por al menos una etapa de sustitucion o alquilacion reductiva

- escision del intermedio de Formula x de la fase solida sin escision de todos los grupos protectores presentes para formar un intermedio de Formula xI, y

- activacion del intermedio de Formula xI con un reactivo de activacion para formar un intermedio de Formula xII

- reaccion del intermedio de Formula xII con una amina que contiene el farmaco D, para formar un intermedio de Formula xIII, y

- fijacion de un polimero R1 a x en el intermedio de Formula xIII despues de la escision del grupo protector PG, para formar el profarmaco polimerico;

en donde D es un residuo de una amina que contiene una fraccion biologicamente activa y en donde D se conecta con el ligador del profarmaco polimerico a traves de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una

fraccion biologicamente activa;

A es un grupo saliente;

x es una fraccion espaciadora tal como R13-Y1;

Y1 es O, S, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroatomo que contiene un

par de electrones libres o esta ausente;

R13 se selecciona de alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos

sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos acilo, o grupos protectores de los grupos

hidroxilo; R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrogeno, x-R1, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico

sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos, ciano, nitro, halogeno,

carboxi, carboxamida,

R1 es un polimero.

29. Metodo para la sintesis de un profarmaco polimerico que comprende:

- suministro de una molecula inicial de Formula xI

- fijacion de un polimero R1 a x en el intermedio de Formula xI despues de la escision del grupo protector PG para formar un intermedio de formula xIV;

- activacion del intermedio de Formula xIV con un reactivo de activacion, para formar un profarmaco polimerico reactivo de Formula xV, y

- reaccion del intermedio de Formula xV con una amina que contiene el farmaco D, para formar el profarmaco polimerico;

en donde siendo D un residuo de una amina que contiene una fraccion biologicamente activa y en donde D se conecta con el ligador del profarmaco polimerico a traves de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una fraccion biologicamente activa;

A es un grupo saliente; 15 x es una fraccion espaciadora tal como R13-Y1;

Y1 es O, S, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroatomo que contiene un par de electrones libres o esta ausente; R13 se selecciona a partir de alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos

sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos; 20 R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos acilo, o grupos protectores de los grupos hidroxilo;

R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrogeno, x-R1, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos, ciano, nitro, halogeno, carboxi, carboxamida,

R1 es un polimero.

30. Metodo para la sintesis de un profarmaco polimerico que comprende:

- suministro de una molecula inicial de Formula xII

- fijacion de un polimero R1 a x en el intermedio de Formula xII despues de la escision del grupo protector PG, para formar un reactivo de enlace polimerico de formula xV, y

- reaccion del intermedio de Formula xV con una amina que contiene el farmaco D, para formar el profarmaco polimerico; en donde D es un residuo de una amina que contiene una fraccion biologicamente activa y en donde D se conecta con el 15 ligador del profarmaco polimerico a traves de un grupo amina primario o secundario de la amina que contiene una fraccion biologicamente activa; A es un grupo saliente; x es una fraccion espaciadora tal como R13-Y1; Y1 es O, S, succinimida, maleimida, enlaces carbono-carbono insaturados o cualquier heteroatomo que contiene un

par de electrones libres o esta ausente; R13 se selecciona a partir de alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos acilo, o grupos protectores de los grupos hidroxilo;

R4 a R12 se seleccionan independientemente de hidrogeno, x-R1, alquilo o heteroalquilo lineal, ramificado o ciclico sustituido o no-sustituido, arilos, arilos sustituidos, heteroarilos sustituidos o no-sustituidos, ciano, nitro, halogeno, carboxi, carboxamida;

R1 es un polimero.

31. El metodo de una de las reivindicaciones 28 y 29, en donde el reactivo de activacion es una mezcla de carbodiimida-N-hidroxisuccinimida.

32. El metodo de una de las reivindicaciones 28 a 30, en donde A se selecciona a partir de cloro, bromo, fluor, nitrofenoxi, imidazolil, N-hidroxisuccinimidil, N-hidroxibenzotriazolil, N- hidroxilazo-benzotriazolil, pentafluorfenoxi y Nhidroxisulfosuccinimidil.

33. Un metodo para hidrolizar el profarmaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 que comprende una etapa de colocar el profarmaco en solucion con un pH de aproximadamente 7.4.

34. El metodo de la reivindicacion 33, en donde la solucion es un fluido extra-celular.