MICROGRANULADOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCIÓN.

Un microgranulado de liberaci6n prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos,

que comprende una particula central (a) recubierta con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, una capa de carga (c) soluble en agua localizada encima, y adicionalmente una capa de pelicula (d) formada por encima que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua.

Microgranulados de liberación controlada y procedimiento para su producción.

Campo de la invención La presente invención se refiere a microgranulados (micropelets) de liberación prolongada con liberación controlada de un farmaco soluble en agua, a composiciones medicinales que contienen estos microgranulados, y a un procedimiento para producir los mismos.

Antecedentes de la invención Una preparación de liberación prolongada con liberación controlada de un farmaco puede mantener la concentración sanguinea del farmaco dentro del intervalo terapeuticamente eficaz durante un periodo de tiempo considerablemente largo. Esto es, la preparación de liberación prolongada, comparada con las preparaciones habituales, es mas adecuada para mejorar la eficacia terapeutica porque mantiene la concentración sanguinea eficaz del farmaco y tambien para mejorar la calidad de vida (QOL) de los pacientes porque elimina las reacciones adversas causadas por un aumento innecesario o un cambio drastico de la concentración sanguinea y porque mantiene el cumplimiento de la prescripción medica por parte de los pacientes. Por lo tanto, las preparaciones de liberación prolongada han sido ampliamente estudiadas desde diferentes puntos de vista.

Por ejemplo, son conocidas las preparaciones de liberación prolongada orales tales como las spansu/es, spanta/ontabs, repetabs, etc. Sin embargo, las preparaciones con un diametro grande tales como los comprimidos y las capsulas pueden ser indeseables para la administración oral en las personas mayores, en los ninos, o en pacientes con dificultad para tragar. Para una administración oral mas facil de una preparación de liberación prolongada a estas personas, seria deseable que la preparación estuviera compuesta de unidades tan pequenas como sea posible que sigan siendo capaces de de liberación prolongada y que se puedan formular como una suspensión, una pasta, o un jarabe segun sea necesario. Una preparación de liberación prolongada de este tipo, compuesta de pequenas unidades es adecuada tambien para un ajuste facil de la dosis cuando la dosis necesaria varia segun las diferencias de sensibilidad, tolerancia, progreso de las enfermedades, etc.

Las preparaciones en microcapsulas son conocidas entre las preparaciones de liberación prolongada por tener un tamano medio de particula de 200 Im o menos. Por ejemplo, una preparación de microcapsulas producida por el metodo de secado en liquido ha sido descrita en la publicación de la patente japonesa sin examinar No. 109711/1986 etc. La producción de microcapsulas, comparada con la producción de particulas por aplicación en capas o por recubrimiento, es industrialmente desventajosa con respecto al aparato, equipos, factores a controlar, etc. En el caso de microcapsulas que contienen un farmaco soluble en agua en las que se carga en la capsula agua o un disolvente acuoso, pueden surgir problemas tales como el ablandamiento de las capsulas debido a la miscibilidad del agua con la pelicula de recubrimiento durante la encapsulación y/o a la migración de agua despues de la encapsulación y a la dificultad de prevenir la influencia del agua sobre el contenido a lo largo del tiempo. En adición, cuando se utilizan disolventes organicos en la producción de las microcapsulas, se debe prestar atención a los problemas de seguridad y a los problemas ambientales tales como los residuos, inflamabilidad, gases expulsados, de los disolventes organicos.

"Aplicación en capas" significa una tecnica para la formación de un producto de granulación que contiene un farmaco, etc. mediante el recubrimiento de la superficie de las particulas centrales con el farmaco solo o en combinación con una carga, un aglutinante, etc. "Recubrimiento" es una tecnica para la formación de una capa que consiste en una grasa o aceite graso, un polimero, etc. sobre la superficie de particulas s6lidas tales como las particulas centrales o el producto de granulación con lo que se alcanza el control de la liberación del farmaco, la contribución a la estabilidad, o el enmascaramiento de un olor, sabor, desagradable etc. Los metodos de aplicación en capas incluyen granulación por pulverización de una solución, suspensión, o dispersión de los ingredientes de recubrimiento seguida por secado, y granulación por adición, adhesión, y unión de los ingredientes de recubrimiento a la vez que se pulveriza una solución que contiene un aglutinante seguida por secado. Los metodos de recubrimiento incluyen la pulverización de una solución, suspensión, o dispersión de los componentes de la pelicula seguida por secado.

Un dolor severo persistente altera las actividades diarias de los pacientes debido a que el insomnio, perdida del apetito, etc. pueden causar, en las condiciones fisicas, perdida de fuerza, postración general, e incluso agravamiento de la enfermedad subyacente, y en las condiciones mentales, varias influencias adversas tales como el miedo, la ansiedad, y la inquietud por la aparición de sintomas neurológicos tales como depresión. Por tanto la resolución o el alivio del dolor ha sido el problema mas importante asi como el tratamiento de la enfermedad subyacente.

Muchos farmacos estan ahora disponibles como agentes analgesicos, entre los cuales es representativa la morfina, un agente analgesico opioide. El efecto analgesico de la morfina es notable. La morfina esta incluida en la lista de farmacos basicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para los pacientes que sufren de cancer con dolor

severo persistente, y la OMS recomienda la administración oral siempre que sea posible, la administración intrarrectal cuando la administración oral es imposible, la administración por via inyectable cuando tambien es imposible la administración intrarrectal, con dosis ajustada para cada paciente, administración regular a intervalos de tiempo especificados, esfuerzos para prevenir las reacciones adversas debidas al farmaco tanto como sea posible, consideración del estado mental de los pacientes, etc. La morfina, que tiene una semi vida corta, requiere la administración frecuente; por ejemplo, cada 4 horas, incluso es necesaria durante el sueno en la noche para una eficacia persistente, y esto ha creado problemas en el cumplimiento de la prescripción medica por parte de los pacientes y en su calidad de vida.

Para resolver estos problemas, se han desarrollado preparaciones de morfina de liberación prolongada, incluyendo los comprimidos MS CONTIN (nombre comercial de Shionogi & Co. Ltd.) y las capsulas y bastoncillos (sticks) de KADIAN (nombre comercial de Faulding Co.) que se preparan por formación de una matriz con un compuesto polimerico insoluble en agua o por recubrimiento con pelicula. Los comprimidos MS Contin son comprimidos recubiertos con pelicula de aproximadamente 7, 1 mm de diametro y aproximadamente 4, 4 mm de espesor, preparados recubriendo con una pelicula de un alcohol superior los granulos en los que el sulfato de morfina esta formado dentro de la matriz, con un compuesto polimerico formador de gel tal como la hidroxietilcelulosa. Los comprimidos MS Contin son comprimidos de liberación prolongada con la unidad basica disenada de forma que la morfina del comprimido se libera gradualmente por el agua que ha penetrado en el comprimido a traves de la pelicula del alcohol superior, para mantener el efecto analgesico por administración dos veces al dia. Sin embargo, la administración oral es dificil en algunos casos y es imposible un ajuste preciso de la dosis porque un comprimido es la unidad basica de la liberación prolongada. En adición, debido a que los comprimidos, cuando se rompen, pierden su capacidad de liberación prolongada, se puede liberar mucha morfina de una vez cuando el paciente ha roto el comprimido en la boca, de manera que la concentración sanguinea puede aumentar rapidamente y causar graves reacciones adversas tales como disnea y trastornos de la conciencia. KADIAN es una preparación cuyas unidades son pelets (particulas) de liberación prolongada de 1, 0 a 1, 7 mm de tamano medio de particula. Estos pelets de liberación prolongada se llenan en capsulas duras para preparar KADIAN capsulas (capsulas No. 2 o No. 4) , o se pueden dividir y empaquetar para preparar KADIAN sticks. El mecanismo de liberación prolongada de KADIAN es el control dependiente del pH de la liberación de morfina mediante el recubrimiento de tipo hibrido que consiste en un compuesto polimerico insoluble en agua, un compuesto polimerico soluble en acido, y un compuesto polimerico enterico. Sin embargo, en pacientes con disminución de la función digestiva, puede no ser bastante eficaz la liberación prolongada del tipo que es dependiente del pH en el tracto... [Seguir leyendo]

1. Un microgranulado de liberación prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos, que comprende una particula central (a) recubierta con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, una capa de carga (c) soluble en agua localizada encima, y adicionalmente una capa de pelicula (d) formada por encima que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua.

2. El microgranulado de liberación prolongada segun la reivindicación 1, en el que el peso de la capa de pelicula (d) representa 20 a 50 % del peso total de la particula central (a) , de la capa (b) que contiene el farmaco soluble en agua y de la capa (c) de carga soluble en agua.

3. El microgranulado de liberación prolongada segun la reivindicación 1, en el que el farmaco soluble en agua que se encuentra en la capa (b) es un analgesico soluble en agua y el compuesto polimerico insoluble en agua que se encuentra en la capa (d) es etilcelulosa.

4. El microgranulado de liberación prolongada segun la reivindicación 3, en el que el analgesico soluble en agua es un analgesico opioide.

5. El microgranulado de liberación prolongada segun la reivindicación 4, en el que el analgesico opioide es la morfina

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

6. Una composición medicinal que comprende el microgranulado de liberación prolongada definido en las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5, y un aditivo seleccionado de una carga, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un aglutinante, un desintegrante, un agente de suspensión, un perfume, un color artificial, un estabilizante y un lubricante.

7. La composición medicinal segun la reivindicación 6, en la que la composición medicinal comprende dos tipos de microgranulados de liberación prolongada con diferentes perfiles de disolución.

8. La composición medicinal segun la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que la composición medicinal esta en la forma de un granulo fino, de un polvo o de un jarabe seco.

9. Un procedimiento para producir un microgranulado de liberación prolongada que tiene un tamano medio de particula de 300 Im o menos, que comprende recubrir las particulas centrales (a) con una capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, formar por encima de esta capa, una capa (c) de carga soluble en agua, y despues formar por encima de esta capa, una capa de pelicula (d) que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, estando compuesta la capa de pelicula (d) de dos capas que comprenden una capa de pelicula interior (d-1) que no contiene ningun compuesto polimerico soluble en agua y una capa de pelicula exterior (d-2) que contiene un compuesto polimerico soluble en agua, localizada encima de la anterior.

10. El procedimiento para producir un microgranulado de liberación prolongada segun la reivindicación 9, en el que la capa (b) que contiene un farmaco soluble en agua, la capa (c) de carga soluble en agua, y la capa de pelicula (d) que contiene un compuesto polimerico insoluble en agua y un plastificante, se forman por aplicación en capas o por recubrimiento utilizando agua o una solución acuosa como disolvente.