Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico que comprende los componentes siguientes:

(a) un polímero que comprende al menos dos unidades 4H, siendo dicho polímero un polímero biorreabsorbible cuando el material supramolecular es biorreabsorbible; y

(b) un compuesto biológicamente activo;

donde la unidad 4H es representada por las fórmulas generales (1) o (2):

donde los enlaces C-Xi y C-Yi representan cada uno un enlace único o doble, n es 4 o más, y Xi representa donantes o aceptores que forman puentes de hidrógeno con la unidad monomérica que forma puentes H conteniendo una forma general (2) correspondiente enlazada a éstos con Xi representando un donante e Yi un aceptor y viceversa.

Materiales supramoleculares activos biológicamente, modulares biorreabsorbibles o biomédicos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a nuevos materiales supramoleculares biorreabsorbibles o biomédicos que son biológicamente activos, así como a un proceso para preparar tales materiales biorreabsorbibles o biomédicos de un modo supramolecular y/o modular, para obtener materiales que permiten un ajuste fácil de las propiedades materiales, propiedades de biorresorción y/o bioactividad haciendo uso de interacciones reversibles supramoleculares. Más especificamente, la apariencia, la fuerza mecánica, la elasticidad, la biorresorción y la bioactividad se ajustan mediante el uso de estas interacciones supramoleculares reversibles. Los nuevos materiales de esta invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones biomédicas que se beneficiarán de dichas propiedades incluyendo composiciones de revestimiento biomédicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se sabe que una amplia variedad de materiales biomédicos o biorreabsorbibles se basan principalmente en poliésteres alifáticos (Uhrich et al. Chem. Girar. 99, 3181-3198, 1999) . Las propiedades mecánicas de materiales biomédicos o biorreabsorbibles actuales están fuertemente relacionadas con sus altos pesos moleculares que están en general por encima de 100 kDa, la presencia de enlaces químicos cruzados, y la presencia de dominios cristalinos en estos polímeros. Aunque los dominios cristalinos son beneficiosos para las propiedades mecánicas del material (resistencia y elasticidad) , tienen en verdad un impacto fuerte en el proceso de biodegradación del material como la biodegradación de dominios cristalinos es en general muy lenta y dominios cristalinos pueden causar respuestas inmunológicas. Por otra parte, la necesidad de polímeros de peso molecular alto, para obtener las propiedades materiales deseadas, implica normalmente una necesidad de temperaturas de tratamiento altas, y estas son desfavorables conforme los procesos de degradación térmica se hacen más probable, especialmente cuando especies biológicamente activas están implicadas.

Hay también diferentes ejemplos de especies biológicamente activas que han sido de fijadas manera covalente a polímeros para usos biomédicos. Especialmente, promotores de adhesión celular a base de oligopéptidos tal como secuencias RGD han tenido una atención considerable en este aspecto. Péptidos RGD han sido fijados de manera covalente a un polímero sintético mediante la copolimerización de monómeros con RGD, para obtener polinorbomenos activos biológicamente (Grubbs et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 1275, 2001) . Desafortunadamente, de esta manera sólo fue posible obtener polinorbomenos biológicamente activos, un polímero que no es biorreabsorbible, y uno necesita química compleja para cambiar la biofuncionalidad específica. Como resultado, uno se limita en la cantidad y elección de (combinaciones) de moléculas biológicamente activas. En consecuencia, este enfoque carece de libertad en la elección de polímeros y bioactividades.

La secuencia RGD biológicamente activa ha sido también fijada de manera covalente a alginatos, un polisacárido de origen natural (Mooney et al., Biomaterials 20, 45, 1999) . Los materiales de hidrogel resultantes muestran una proliferación mejorada de células de mioblasto. No obstante, la química de carbodiimida específica se necesita para introducir la bioactividad y se pueden usar sólo materiales basados en alginatos, limitando así las propiedades biomédicas o biorreabsorbibles y mecánicas del material resultante. Por otra parte, polímeros de fuentes naturales, tal como polisacáridos, son generalmente costosos y puede mostrar diferencias de calidad cuando lotes diferentes son comparados. Como la producción de polímeros sintéticos es más controlada, polímeros sintéticos son preferidos porque una calidad constante puede ser asegurada.

Otros conocidos en la técnica son los recubrimientos biomédicos que se utilizan para mejorar la biocompatibilidad de dispositivos médicos. Por ejemplo, stents se pueden revestir para reducir la trombosis (cf. por ejemplo US 6.702.850) e implantes se pueden revestir para reducir los riesgos de rechazo. Recubrimientos biomédicos pueden comprender además agentes biológicamente activos que se liberan de manera controlada. Tales recubrimientos biomédicos se pueden preparar mediante la mezcla de un agente biológicamente activo con una formulación de recubrimiento polimérica.

Un agente biológico activo que ha sido fijado de manera covalente a diferentes polímeros para recubrimientos biomédicos son derivados de heparina. Por ejemplo heparinas han sido copolimerizadas en sistemas depoliestireno y poli (etileno glicol) (Feijen et al., J. Mater. Sci. Matrix. Med. 4, 353, 1997) , o heparinas han sido fijadas de manera covalente a poliuretanos como se divulga en el documento WO98/23307. Estos conjugados de polímero de heparina se usan como recubrimientos antitrombogénicos para estructuras que han de ser introducidas en sistemas vivos. En ambos casos se usan diisocianatos aromáticos que son conocidos por su perfil de biodegradación tóxica y una cantidad relativa baja de heparina está disponible en la superficie del recubrimiento dando como resultado una baja actividad antitrombogénica.

Aunque se prefiere un anclaje fuerte de las moléculas biológicamente activas al esqueleto polimérico para garantizar una fuerte adhesión de célula o una bioactividad prolongada, hay también materiales en los que moléculas biológicamente activas sólo se mezclan con polímeros y por tanto no son fijadas de manera covalente a la cadena polimérica. Como consecuencia, las moléculas biológicamente activas salen del material y, por lo tanto, tales materiales sólo encuentran usos en las aplicaciones de administración de fármacos. Ejemplos son los hidrogeles y microcápsulas. Desafortunadamente, en hidrogeles, el índice de administración de fármaco es difícil de ajustar, mientras estos sistemas generalmente tienen propiedades de material pobres. Adicionalmente, los enlaces cruzados químicos en su estructura limitan su comportamiento de biodegradación. Por otro lado, se preparan microcápsulas a partir de polímeros con temperaturas de transición vítrea o de fusión altas, limitando sus rendimiento mecánico. También, las microcápsulas necesitan frecuentemente solventes orgánicos bioincompatibles para procesarlos.

Otro ejemplo de moléculas activas biológicamente fijadas de manera no covalente son las heparinas que son ionicamente enlazadas a recubrimientos catiónicos debido a la carga negativa intrínseca de la heparina provocada por la presencia de carboxilatos y sulfonatos en la molécula, como se divulga por ejemplo en el documento US 4.229.838. No obstante, este método es más bien limitado debido a que el compuesto bioactivo se filtra a lo largo del tiempo desde la superficie debido a la resistencia de unión iónica relativa baja.

Alternativamente, interacciones hidrofóbicas han sido usadas para fijar de manera no covalente heparina a superficies poliméricas mediante grupo terminal funcionalizando heparina con una cadena de alquilo (Matsuda et al., Biomacromolecules, 2, 1169, 2001) . No obstante, las interacciones hidrofóbicas son más bien pobres, dando como resultado una reducción rápida en la actividad debido a la fuga de las heparinas de las superficies poliméricas.

En general "química supramolecular" se entiende que es la química de interacciones cooperativas, no covalentes, orientadas, múltiple (como mínimo dos) . Por ejemplo, un "polímero supramolecular" es un compuesto orgánico que tiene propiedades poliméricas opor ejemplo respecto a su comportamiento reológicoo debido a interacciones secundarias específicas y fuertes entre las diferentes moléculas. Estas interacciones no covalentes supramoleculares contribuyen sustancialmente a las propiedades del material resultante.

Polímeros supramoleculares que comprenden (macro) moléculas que contienen unidades de unión de hidrógeno pueden tener propiedades poliméricas a granel y en la solución, debido a los puente de H entre las moléculas. Sijbesma et al. (véase los documentos WO 98/14504 y Science 278, 1601, 1997) han demostrado que en casos donde la unidad de hidrógeno cuádruple autocomplementaria (unidad 4H) se usa, las interacciones físicas entre las moléculas se vuelven tan fuertes quese pueden preparar polímeros con propiedades materiales mucho mejores.

Diferentes polímeros telequélicos han sido modificados con unidades 4H antes, como ha sido... [Seguir leyendo]

1. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico que comprende los componentes siguientes:

(a) un polímero que comprende al menos dos unidades 4H, siendo dicho polímero un polímero biorreabsorbible cuando el material supramolecular es biorreabsorbible; y (b) un compuesto biológicamente activo; 10 donde la unidad 4H es representada por las fórmulas generales (1) o (2) :

donde los enlaces C-Xi y C-Yi representan cada uno un enlace único o doble, n es 4 o más, y Xi representa donantes o aceptores que forman puentes de hidrógeno con la unidad monomérica que forma puentes H conteniendo una forma general (2) correspondiente enlazada a éstos con Xi representando un donante e Yi un aceptor y viceversa.

2. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según la reivindicación 1, donde el componente (a) comprende 20 de tres a cincuenta unidades 4H.

3. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el componente (a) tiene un Mn de 100 a 100.000.

4. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente (a) se deriva de polímeros con dos grupos hidroxilo terminales o dos grupos amino terminales primarios.

5. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según la reivindicación 4, donde los polímeros con dos grupos hidroxilo terminales o dos grupos amino terminales primarios tienen un Mn de 500 - 10000. 30

6. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el material supramolecular biorreabsorbible o biomédico comprende un tercer componente (c) , siendo dicho tercer componente (c) un polímero biorreabsorbible o biomédico.

7. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según la reivindicación 6, donde (c) comprende de una a cincuenta unidades 4H.

8. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente (b) comprende de una a cuatro unidades 4H. 40

9. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el componente (b) es seleccionado del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antivirales, agentes antitumorales, agentes antitrombogénicos, agentes anticoagulantes, agentes lubrificantes, agentes de formación de imágenes, fármacos, medicinas, hormonas, agentes inmunogénicos, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, 45 colorantes (fluorescentes) , agentes de contraste, ácidos nucleicos, lípidos, lipopolisacáridos, (poli) sacáridos, vitaminas, péptidos, oligopéptidos y proteínas.

10. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el material supramolecular biorreabsorbible o biomédico comprende un 50, 00 - 99, 99 por ciento en peso del 50 componente (a) y un 0, 01 - 50, 00 por ciento en peso del componente (b) , basado en el peso total del material supramolecular biorreabsorbible o biomédico.

11. Material supramolecular biorreabsorbible o biomédico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el material supramolecular biorreabsorbible o biomédico comprende un 20, 00 - 59, 99 por ciento en peso del componente (a) , un 0, 01 - 40, 0 por ciento en peso del componente (b) y un 0, 01 - 40, 00 por ciento en peso del componente (c) , basado en el peso total del material supramolecular biorreabsorbible o biomédico.

12. Uso del material supramolecular biomédico según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 en implantes y composiciones de recubrimiento biomédicas y para la liberación controlada de fármacos.

13. Composición de recubrimiento biomédico que comprende un material supramolecular biomédico según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11.