Material en gránulos y matriz.

Una composición biocompatible que comprende

30 a 60% en peso de un material en gránulos de materiales sintéticos que se seleccionan entre el grupo dehidroxiapatito,

fosfato de tricalcio, mezclas de hidroxiapatito y fosfato de tricalcio, vidrio bioactivo, sulfato decalcio y apatito carbonato y una matriz formada por una reacción autoselectiva de al menos dos precursoresA y B en presencia de agua, en la que

un primer precursor A comprende un núcleo que lleva n cadenas que tienen cada una un grupo insaturadoconjugado terminal o un enlace insaturado conjugado terminal y

un segundo precursor B comprende un núcleo que lleva m cadenas que tienen cada una un grupo tiolterminal, en los que

m es mayor o igual que 2,

n es mayor o igual que 2, y

m + n es mayor o igual que 5.

Material en gránulos y matriz.

La presente invención se refiere a una composición que comprende un material en gránulos y una matriz que se puede obtener mediante una reacción autoselectiva de al menos dos precursores que forman una red tridimensional. También se proporcionan un kit y un procedimiento para preparar dicha composición.

En la actualidad se usan ampliamente dispositivos médicos tales como implantes en general e implantes dentales en particular. Han llegado a ser una posibilidad apreciada cuando se necesita fijar o reemplazar estructuras de tejidos duros, por ejemplo en el caso de fracturas de huesos o pérdidas de dientes. Sin embargo, el éxito de los implantes de este tipo depende enormemente del soporte adecuado en el sitio del implante. Si la masa ósea en dicho sitio es insuficiente o de calidad deficiente, se hace necesaria la reparación del hueso y/o el aumento del hueso. Hay diferentes tratamientos que se aplican para volver a ganar suficiente masa ósea, que incluyen el uso de materiales de injerto óseo de diferente origen, forma y tamaño.

Aun cuando hay maneras de tratar sistemáticamente la masa y/o la resistencia del hueso, por ejemplo, en la osteoporosis, todavía es difícil conseguir formación de hueso de manera fiable y controlable. Sin embargo, la formación local de hueso sería de gran beneficio para el tratamiento adecuado de incidentes en los que la potenciación del volumen óseo se requiere solamente de modo local, por ejemplo, cuando se colocan implantes dentales.

Los métodos que se usan actualmente para reparar defectos de huesos incluyen materiales de injerto de diferentes fuentes. El material es indistintamente sintético o de origen natural. Un material de injerto natural que se emplea es el hueso autógeno. En contraste con el material de hueso o de tipo hueso de fuentes naturales (humana, animales, de plantas, de algas, etc.) , el material de hueso autógeno no desencadena respuesta inmunitaria fuerte y por este motivo no es rechazado por el hospedador. Sin embargo, el material de hueso autógeno requiere una segunda cirugía para extraer el hueso, lo que aumenta el riesgo de infección y/o inflamación no deseadas en este sitio y aumenta significativamente los costes del tratamiento. Además, la retirada de material óseo conduce, al menos temporalmente, a que se debilite la estructura en este sitio y se ocasione un proceso de curación doloroso.

Durante los últimos años ha llegado a ser cada vez más evidente que el uso de diversos factores bioactivos mejora la reparación del hueso y/o el aumento del hueso. También se ha mostrado que el método de aplicación de dichos factores influye mucho en su efecto regenerador. A pesar de los esfuerzos continuos para desarrollar métodos para la presentación controlable y liberación de dichos factores, este es todavía uno de los problemas comunes en este campo.

En el estado de la técnica, se han descrito diferentes biomateriales para aumento de tejido o liberación de factores bioactivos.

El documento WO 00/44808 describe un biomaterial polimérico formado mediante reacciones nucleófilas de adición a grupos insaturados conjugados. El biomaterial obtenido, que está en forma de hidrogel, se puede usar por ejemplo como adhesivos o sellantes y armazones para aplicaciones de ingeniería de tejidos y curación de heridas. Además, dichos hidrogeles se degradan rápidamente en condiciones fisiológicas.

El documento US 5.626.861 describe un método para la fabricación de una matriz macroporosa que se puede usar como material de implante. Se forman materiales compuestos a partir de una mezcla de polímero biodegradable y biocompatible que se disuelve en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o cloroformo y a continuación se mezclan con hidroxiapatito. Este último es un fosfato de calcio cerámico en partículas. El material tiene poros irregulares en el intervalo de tamaño entre 100 y 250 micrómetros. En el material compuesto se pueden incorporar de modo no covalente factores bioactivos.

El documento US 5.204.382 describe composiciones de implante inyectables que comprenden una matriz cerámica biocompatible mezclada con un polímero orgánico o colágeno suspendido en un vehículo fluido. Las partículas cerámicas están en el intervalo de tamaño de 50 µm a 250µm.

El documento US 6.417.247 describe un polímero y una matriz cerámica. Las composiciones son líquidas normalmente y se endurecen bajo ciertos estímulos, por ejemplo, temperaturas elevadas.

Según se usan en este documento, las palabras "polimerización" y "reticulación" se usan para indicar la unión de diferentes precursores entre ellos para dar como resultado un aumento sustancial en el peso molecular. "Reticulación" indica además ramificación para obtener típicamente una red tridimensional de polímero.

Mediante "autoselectiva" se quiere dar a entender que un primer precursor A de la reacción reacciona mucho más rápidamente con un segundo precursor B que con otros compuestos presentes en la mezcla en el sitio de la reacción, y el segundo precursor B reacciona mucho más rápidamente con el primer precursor A que con otros compuestos presentes en la mezcla en el sitio de la reacción. La mezcla puede contener otros materiales biológicos, por ejemplo, fármacos, péptidos, proteínas, ADN, ARN, células, agregados de células y tejidos.

Mediante "enlace insaturado conjugado" se quiere dar a entender la alternancia de enlaces múltiples de carbonocarbono, carbono-heteroátomo o heteroátomo-heteroátomo con enlaces sencillos. Los enlaces de este tipo pueden soportar reacciones de adición.

Mediante "grupo insaturado conjugado" se quiere dar a entender una molécula o una región de una molécula, que contiene una alternancia de enlaces múltiples de carbono-carbono, carbono-heteroátomo o heteroátomoheteroátomo con enlaces sencillos, que tiene un enlace múltiple que puede soportar reacciones de adición. Ejemplos de grupos insaturados conjugados incluyen, pero sin limitación, acrilatos, acrilamidas, quininas, y vinilpiridinios, por ejemplo 2-o 4-vinilpiridinio.

El problema de la presente invención es proporcionar un material de reparación de hueso y/o de aumento de hueso que tenga excelente biocompatibilidad y estabilidad mecánica que permita la reparación in situ del defecto del hueso y/o el aumento del hueso al tiempo que se hace mínimo el riesgo de inflamación no deseada, eliminando la necesidad de una segunda cirugía para extraer material de hueso autógeno y sin correr el riesgo de infección. Además, se reducen significativamente los costes de tratamiento.

El problema se resuelve mediante una composición según la reivindicación 1. Realizaciones preferidas adicionales son objeto de las reivindicaciones 2 a 28.

La composición según la presente invención comprende un material en gránulos y una matriz polimérica biodegradable según se describe en la reivindicación 1. En la técnica se conocen varias sustancias reticuladas, que son capaces de proporcionar una matriz porosa tridimensional biodegradable adecuada para regeneración de tejidos que se puede obtener mediante una reacción autoselectiva. Un ejemplo de material polimérico es PEG.

En la realización preferida, dicha matriz polimérica se obtiene mediante una reacción autoselectiva de dos o más precursores, según se define a continuación, en presencia de agua. La combinación de dicho material en gránulos y dicha matriz produce una composición que tiene excelentes propiedades de reparación de hueso y/o de aumento de hueso. La combinación de dicha matriz con dicho material en gránulos mejora de manera sinérgica la reparación de hueso y/o el aumento de hueso. Mientras la matriz proporciona un armazón tridimensional, el material en gránulos garantiza una buena estabilidad mecánica. Puesto que los precursores que forman la matriz y el material en gránulos se mezclan inmediatamente antes de usarlos, se consigue una óptima distribución del material en gránulos en la composición entera. Los precursores, que son los monómeros que forman la matriz, son solubles en agua. Es importante destacar que precursores y no polímeros se mezclan con el material en gránulos permitiendo la formación de la matriz in situ. Por consiguiente, la disolución acuosa que comprende los precursores y el material en gránulos no es viscosa y se puede mezclar rápidamente sin dificultades. La generación rápida de la matriz conserva la distribución óptima del material en gránulos y evita desequilibrios... [Seguir leyendo]

1. Una composición biocompatible que comprende a 60% en peso de un material en gránulos de materiales sintéticos que se seleccionan entre el grupo de hidroxiapatito, fosfato de tricalcio, mezclas de hidroxiapatito y fosfato de tricalcio, vidrio bioactivo, sulfato de calcio y apatito carbonato y una matriz formada por una reacción autoselectiva de al menos dos precursores A y B en presencia de agua, en la que un primer precursor A comprende un núcleo que lleva n cadenas que tienen cada una un grupo insaturado conjugado terminal o un enlace insaturado conjugado terminal y un segundo precursor B comprende un núcleo que lleva m cadenas que tienen cada una un grupo tiol terminal, en los que m es mayor o igual que 2, n es mayor o igual que 2, y m + n es mayor o igual que 5.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el material en gránulos comprende hidroxiapatito y fosfato de tricalcio.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el material en gránulos comprende hidroxiapatito y/o fosfato de tricalcio.

4. Composición según la reivindicación 1 a la 3, en la que la relación en peso de hidroxiapatito/fosfato de tricalcio en el material en gránulos está entre 0, 1 y 5, 0, preferiblemente entre 1, 0 y 4, 0, lo más preferiblemente entre 1, 0 y 2, 0.

5. Composición según la reivindicación 1 a la 4, en la que el contenido de hidroxiapatito en el material en gránulos es al menos 1% en peso, preferiblemente igual o mayor que 15% en peso, lo más preferiblemente igual o mayor que 50% en peso.

6. Composición según la reivindicación 1 a la 5, en la que el núcleo de precursor A es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, óxido de etileno, un aminoácido o un péptido, un carbohidrato, un alcohol multifuncional, glicerol u oligoglicerol.

7. Composición según la reivindicación 1 a la 6, en la que el núcleo de precursor B es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, óxido de etileno, un aminoácido o un péptido, un carbohidrato, un alcohol multifuncional, glicerol u oligoglicerol.

8. Composición según la reivindicación 6, en la que el núcleo de precursor A es un átomo de carbono, una unidad de óxido de etileno, glucosa, D-sorbitol, pentaeritritol, glicerol o hexaglicerol.

9. Composición según la reivindicación 7, en la que el núcleo de precursor B es un átomo de carbono, una unidad de óxido de etileno, un péptido, glucosa, D-sorbitol, pentaeritritol, glicerol o hexaglicerol.

10. Composición según la reivindicación 9, en la que el péptido comprende uno o más sitios de degradación enzimática.

11. Composición según la reivindicación 1 a la 10, en la que el precursor B comprende un péptido que comprende uno o más sitios de degradación enzimática.

12. Composición según la reivindicación 1 a la 11, que comprende un tercer precursor que comprende o es un péptido, en la que el péptido comprende uno o más sitios de degradación enzimática.

13. Composición según la reivindicación 1 a la 12, en la que el grupo insaturado conjugado o el enlace insaturado conjugado del primer precursor A es un acrilato, una acrilamida, una quinina, un 2-o 4-vinilpiridinio, vinilsulfona, maleiimida o un éster de itaconato.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que el grupo insaturado conjugado o el enlace insaturado conjugado del primer precursor A es un acrilato.

15. Composición según la reivindicación 1 a la 14, en la que el primer precursor A se selecciona entre el grupo que consiste en

16. Composición según la reivindicación 1 a la 15, en la que el precursor B comprende un resto tiol.

17. Composición según la reivindicación 1 a la 16, en la que el segundo precursor B se selecciona entre el grupo que consiste en

18. Composición según la reivindicación 1 a la 17, en la que los precursores A y/o B comprenden cadenas que tienen peso molecular entre 500 y 100.000 Da, preferiblemente entre 1000 y 50.000 Da, lo más preferiblemente entre 2000 y 30.000 Da.

19. Composición según la reivindicación 1 a la 18, en la que las cadenas de precursor A y/o B son un polímero que se selecciona entre el grupo que consiste en poli (alcohol vinílico) , poli (óxidos de etileno) , poli (etilenglicol) , poli (polioles oxietilados) , poli (sorbitol oxietilado) , poli (glucosa oxietilada) , poli (oxazolina) , poli (acriloil-morfolina) , poli (vinilpirrolidona) , y mezclas de las mismas.

20. Composición según la reivindicación 1 a la 19, en la que las cadenas de precursor A y/o B son poli (etilenglicol) .

21. Composición según la reivindicación 1 a la 20, en la que la composición comprende al menos un factor bioactivo unido mediante enlace covalente a la matriz o atrapado en la composición.

22. Composición según la reivindicación 21, en la que el factor bioactivo comprende un tiol.

23. Composición según la reivindicación 21 o la 22, en la que el factor bioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en hormonas paratiroideas (PTH) , péptidos basados en PTH, fragmentos de péptidos de PTH, péptidos que comprenden un tripéptido RGD, familia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) , familia de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) , familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , familia del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF) , familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , proteínas y péptidos derivados de la matriz del esmalte (EMD) , prostaglandina E2 (PGE2) y dentonina.

24. Composición según la reivindicación 23, en la que el factor bioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en hormonas paratiroideas (PTH) , péptidos basados en PTH y fragmentos de péptidos de PTH.

25. Composición según la reivindicación 23 o la 24, en la que el factor bioactivo es Cys (PTH1-34) .

26. Composición según la reivindicación 23, en la que la proteína o péptido derivado de la matriz del esmalte (EMD) se selecciona entre el grupo que consiste en amelogenina, amelina, tuftelina, ameloblastina, enamelina y sialoproteína dentinaria.

27. Composición según la reivindicación 23, en la que el factor bioactivo es H-Gly-Cys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Gly-NH2.

28. Kit para preparar una composición según la reivindicación 1 a la 27, que comprende

(i) 30 a 60% en peso de un material en gránulos, y

(ii) un precursor A, y

(iii) un precursor B, en el que el material en gránulos, el precursor A y el precursor B son como se definen en la reivindicación 1, como componentes que se almacenan individualmente.

29. Kit según la reivindicación 28 que comprende (iv) al menos un factor bioactivo, en el que el factor bioactivo se define según las reivindicaciones 19 a 25, como un componente adicional que se almacena individualmente.

30. Kit según la reivindicación 28 o la 29, en el que el material en gránulos y el precursor A se almacenan como premezcla.

31. Kit según la reivindicación 28 o la 29, en el que el material en gránulos y el precursor B se almacenan como premezcla.

32. Kit según la reivindicación 29, en el que el precursor B y el factor bioactivo se almacenan como premezcla.

33. Kit según la reivindicación 29, en el que el factor bioactivo se almacena en forma liofilizada.

34. Kit según la reivindicación 29, en el que el factor bioactivo se almacena en disolución tampón adecuada.

35. Procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 1 a la 27, mezclando el material en gránulos, el precursor A y el precursor B en presencia de agua en un recipiente adecuado.

36. Procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 1 a la 27 a) mezclando el precursor A, el precursor B y el factor bioactivo en presencia de agua en un recipiente adecuado y 15 b) añadiendo y mezclando el material en gránulos con la premezcla obtenida en la etapa a) .

37. Composición según la reivindicación 1 a la 27 para uso como material de reparación de hueso y/o aumento de hueso.