La presente invención se refiere a mejoras a la patente principal P201001288 por "Procedimiento para la síntesis de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico",

donde el procedimiento mejorado incluye las siguientes etapas:

a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV), o el correspondiente de la serie naftil, donde n puede tomar valores 1, 2 y 3 y R puede ser H o CH3 en presencia de SO3- piridina, a 0°C y en una mezcla de disolventes DMSO/diclorometano,

b) Tratamiento del producto obtenido en la etapa anterior con el derivado bromado (II) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes.

MEJORAS A LA PATENTE PRINCIPAL N° P201001288 POR "PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE LACTONAS DERIVADAS DEL ÁCIDO p-HIDROXIFENIL PROPIÓNICO"

Sector técnico de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico, de fórmula (1) y (la)

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3; R puede ser H ó CH3 y R1 puede ser H ó CH3 y donde los protones Ha y Hb pueden tener una configuración relativa cis (diasteroisómero cis) ó trans (diasteroisómero trans) .

Antecedentes de la invención

Con fecha , se presentó la invención denominada "Procedimiento para la síntesis de lacenas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico", bajo el número de solicitud P 201001288 y del mismo solicitante que la memoria de adición que aquí se presenta. En dicha solicitud de patente se reivindica un procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (1) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (la}, donde dicho procedimiento comprende las dos etapas siguientes: a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV) , o el correspondiente de la serie naftil (IVa) , en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido en diclorometano a -78°C (oxidación de Swern},

cQ (CH, ) , CH20H

(IV a)

OR

donde n puede tomar valores 1 , 2 y 3 y R puede ser H ó CH3 b) Tratamiento del producto obtenido en la etapa anterior con el derivado bromado (11) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes

Descripción de la invención

En esta patente de adición se muestra la mejora realizada en el procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (1) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (la) .

(1)

H R1 Hb

CH, (CH, ) "~CH,

(la)

cQo

OR

Dicha mejora consiste en un cambio en las condiciones y reactivos en la etapa de oxidación (etapa (a) ) . La etapa de oxidación, en la presente invención, se lleva a cabo a partir del producto (IV) , o el correspondiente de la serie naftil (IVa) , en presencia de S03-piridina en una mezcla de dimetilsulfóxido (DMSO) y diclorometano a 0°C. Esta reacción requiere un

tiempo corto hasta su finalización (15 min. aprox) y conduce al producto de oxidación

(111) ó el correspondiente de la serie naftil, que no precisan de purificación en columna.

CH7 (CH, _, ) r-'"CH 70H CH2 (CH2) n-CHO

e~~] .~t~

Oxidación

rr , ~J

"·-.......;::.:""

··~-r·

i

OR OR

(l\1)

{111) Este proceso en presencia de S03-piridina presenta importantes ventajas respecto a la oxidación de Swern:

-El coste de los reactivos es menor -Menor tiempo de reacción -El gasto energético es muy inferior, ya que no se trabaja a -78°C como en la oxidación de Swern, sino a 0°C. Por otra parte, es más complicado disponer industrialmente de reactores que trabajen a temperatura de -78°C que a 0°C

Una vez obtenido el producto de oxidación (111) , se lleva a cabo la etapa (b) de la misma forma que se describe en la solicitud patente principal n° P 201001288 para obtener las lactosas (1) o (la) correspondientes, es decir, se trata el producto oxidado

(111) o (lila) con el derivado bromado (11) , donde R1 puede ser H ó CH3, en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes.

1 O A su vez, el derivado bromado (11) se obtiene por reacción del alcohol (V) con bromuro de litio en presencia de Amberlyst® 15 y acetonitrilo como disolvente.

(V)

Dependiendo del metal utilizado en la última etapa de reacción (etapa b) ) es posible obtener mezclas muy enriquecidas en uno u otro diasteroisómero de (1) o (la) , con relaciones diasteroméricas alrededor de 95:5. Así, cuando esta etapa de reacción tiene lugar en presencia de estaño (Sn\ y ácido acético en agua/éter etílico ( 1:1) a

reflujo, se obtiene el isómero cis mayoritariamente, en una proporción trans/cis 5:95, mientras que cuando se lleva a cabo en presencia de cinc (Zn°) en cloruro amónico saturadoffHF a temperatura ambiente, el mayoritario es el trans, en proporción translcis de 95:5. Preferiblemente, la relación molar entre el Zn° o el Sn° y el derivado bromado (11) en la etapa b) es 1: 1.

El procedimiento de la presente invención para la obtención de los compuestos de fórmula (1) o (la) supone una gran mejora en cuanto al rendimiento global al utilizar una reacción de oxidación que da lugar a intermedios sintéticos con rendimientos muy elevados, viable a gran escala, económicamente asequible y más rápido que la oxidación de Swern.

1. Mejoras a la patente principal P201 001288 por "Procedimiento para la síntesis de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico" para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (1) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (la) , siendo el diasteroisómero cis el que tiene protones Ha y Hb en configuración relativa cis y el diasteroisómero trans que tiene protones Ha y Hb en configuración relativa trans

donde n puede tomar valores 1 , 2 y 3; R puede ser H ó CH3 y R1 puede ser H ó CH3,

que comprende las siguientes etapas: a) oxidación del compuesto de fórmula (IV) , o el correspondiente de la serie naftil (IVa) , en presencia d.

80. piridina, a 0°C y en una mezcla de disolventes dimetilsulfóxido/diclorometano

~ (CH2) nCH20H

(IV a)

~

OR

donde n puede tomar valores 1 , 2 y 3 y R puede ser H ó CH3 b) tratamiento del producto obtenido en la etapa anterior con el derivado bromado

(11) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes

"'

donde R1 puede ser H ó CH.

2. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa a) se utiliza el doble de moles de S03-piridina que de compuesto de fórmula (IV) , o (IVa) .

3. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, caracterizado porque el derivado bromado (11) se obtiene por reacción del alcohol (V) de fórmula:

(V)

con bromuro de litio en presencia de Amberlyst® 15 y acetonitrilo como disolvente.

4. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, donde el metal utilizado en la etapa b) es seleccionado entre cinc en estado de oxidación (O) (Zn°) y estaño en estado de oxidación (O) (Sn°) .

5. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 4 donde el metal utilizado en la etapa b) es Zn° en una mezcla de disolventes compuesta por cloruro amónico acuoso saturado y tetrahidrofurano (THF) , obteniéndose el isómero trans mayoritariamente, en proporción translcis de 95:5.

6. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 5 donde la relación molar entre el Zn° y el derivado bromado (11) es 1: 1.

7. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 4 donde el metal utilizado en la etapa b) es Sn° en una mezcla de disolventes compuesta por agua y eter etílico y en presencia de ácido acético, obteniéndose el isómero cis mayoritariamente, en una proporción translcis 5:95.

8. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 7 donde la relación molar entre el Sn° y el derivado bromado (11) es 1: 1.

9. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo metilo y R representa otro grupo metilo.