Procedimiento para la síntesis de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico,

en forma de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (I) o (Ia),

****IMAGEN-01****

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3; R puede ser H o CH3 y R1 puede ser H o CH3, que comprende:

a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV) o el correspondiente de la serie naftil (IVa) en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido en diclorometano a -78°C (oxidación de Swern)

****IMAGEN-02****

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3; R puede ser H o CH3

b) Tratar el producto derivado de la etapa anterior con el derivado bromado (II) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes

****IMAGEN-03****

donde R1 puede ser H o CH3.

Procedimiento para la síntesis de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico.

Sector técnico de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico, de fórmula (I) y (Ia)

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3; R puede ser H ó CH₃ y R₁ puede ser H ó CH₃ y donde los protones H_a y H_b pueden tener una configuración relativa cis (diasteroisómero cis) ó trans (diasteroisómero trans).

Antecedentes de la invención

Los compuestos que presentan la fórmula (I) son sustancias capaces de interferir con distintos mecanismos de transmisión de las señales de activación en células inmunocompetentes bloqueando así procesos de proliferación celular (EP1284263). Esto podrá permitir el uso terapéutico de dichas sustancias en los procesos acompañados por una proliferación inadecuada de las células del sistema inmune. Esto supone los procedimientos de la infiltración inflamatoria del tejido con la proliferación linfocitaria como las denominadas enfermedades autoinmunes y respuestas inadecuadas a los agentes infecciosos con inducción de daño tisular mediado por el sistema inmune, evidentemente también incluyendo los procesos linfoproliferativos malignos y benignos. La proliferación linfocitaria también participa patogénicamente en diferentes enfermedades crónicas tales como la amiloidosis, demencia tipo Alzheimer, arteriosclerosis, etc., que pueden beneficiarse del uso de estos agentes.

La patente EP2070533 divulga el uso de estos compuestos en el tratamiento de afecciones de la piel, especialmente en el tratamiento de la psoriasis.

En la patente de producto EP1284263 se describe la preparación de este tipo de compuestos a través de derivados del ácido p-hidroxifenil propiónico. En esta patente se describen etapas intermedias de oxidación con clorocromato de piridinio en diclorometano, obteniendo rendimientos de un producto intermedio oxidado de alrededor del 50%, lo que reduce considerablemente el rendimiento global en la obtención del producto final, el cual es obtenido mayoritariamente como diasterómero cis. Con objeto de tener el producto final con un rendimiento aceptable y para que el proceso sea eficaz y económicamente viable es necesario encontrar un procedimiento cuyas etapas de reacción tengan rendimientos elevados.

La utilidad de estos productos y su probada actividad terapéutica hace necesario el desarrollo de un proceso que permita su obtención de forma sencilla, económicamente viable y con altos rendimientos.

En consecuencia, la presente invención tiene por objeto la descripción de un procedimiento mejorado para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) o (Ia) que permite su obtención con rendimientos optimizados. Asimismo, la ruta sintética propuesta en la presente invención permite obtener los compuestos de fórmula (I) o (Ia) con una configuración relativa entre los protones H_a y H_b cis (isómeros cis) ó bien trans (isómeros trans) en función de los reactivos y condiciones utilizadas en la última etapa sintética.

Descripción de la invención

El procedimiento de la presente invención es un método mejorado, económico y comercialmente factible para preparar compuestos de fórmula (I) o de la correspondiente serie naftil (Ia).

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3; R puede ser H ó CH₃ y R₁ puede ser H ó CH₃ y donde los protones H_a y H_b pueden tener una configuración relativa cis ó trans.

El procedimiento comprende:

a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV) o el correspondiente de la serie naftil (IVa) para dar el correspondiente aldehído (III) o (IIIa) respectivamente en condiciones de oxidación de Swern (Mancuso, A. J.; Brownfain, D. S.; Swern, D. J. Org. Chem. (1979), 44, 23, 4148-4150).

Donde R puede ser H ó CH₃.

b) Tratar el aldehído (III), o el correspondiente a la serie naftil (IIIa), con el derivado bromado (II) en presencia de un metal para dar el compuesto de fórmula (I), ó (Ia) si se realiza con la correspondiente serie naftil

donde R₁ puede ser H ó CH₃.

Los compuestos de fórmula (I) o (Ia) se obtienen como mezclas de diasteroisómeros cis (los protones H_a y H_b están en disposición relativa cis) y trans (los protones H_a y H_b están en disposición relativa trans). Sin embargo, dependiendo del metal utilizado en la última etapa de reacción (etapa b)) es posible obtener mezclas muy enriquecidas en uno u otro diasteroisómero, con relaciones diasteroméricas alrededor de 95:5.

El metal utilizado en la etapa b) es seleccionado entre cinc en estado de oxidación(0) (Zn⁰) y estaño en estado de oxidación(0) (Sn⁰).

La posibilidad de obtener de forma muy mayoritaria las lactonas (I) o (Ia) con estereoquímica relativa cis o trans en función del metal empleado como promotor de la reacción tiene un enorme interés desde el punto de vista sintético.

Descripción de los dibujos

Para completar la descripción que se está realizando se acompaña un juego de dibujos donde con carácter ilustrativo se ha representado lo siguiente:

Figura 1: Espectro de ¹H-RMN del isómero trans de fórmula (I) con R=R₁=CH₃ y n =1.

Figura 2: Espectro de ¹H-RMN del isómero cis de fórmula (I) con R=R₁=CH₃ y n = 1.

Descripción detallada de la invención

El proceso de la presente invención es un método nuevo, mejorado económico y comercialmente factible para preparar compuestos de fórmula (I) o (Ia) indicadas anteriormente.

El procedimiento de la presente invención se resume en el siguiente esquema:

Donde n puede tomar valores 1, 2 y 3, y donde R puede ser H ó CH₃ y R₁ puede ser H ó CH₃. "M" representa un elemento metálico, pues la reacción entre el aldehído de fórmula (III) y el derivado bromado de fórmula (II) tiene lugar en presencia de un metal.

Del mismo modo se pueden obtener las lactonas (Ia) de la serie naftil.

En primer lugar se lleva a cabo la síntesis del aldehído (III) a partir del correspondiente alcohol (IV) a través de un proceso de oxidación de Swern, esto es, en presencia de DMSO activado, cloruro de oxalilo a baja temperatura (-78ºC) y posterior adición de trietilamina.

El derivado bromado (II) puede obtenerse fácilmente por tratamiento del alcohol (V) con bromuro de litio en presencia de una resina de intercambio catiónico.

El alcohol (V) es bien conocido o puede ser preparado mediante métodos bien conocidos en el estado de la técnica.

Posteriormente, el aldehído (III) se hace reaccionar con el derivado bromado (II) para dar la correspondiente lactona de fórmula (I). La reacción entre los compuestos (II) y (III) puede llevarse a cabo en presencia de diferentes metales para dar lugar a las lactonas (I) en forma de mezcla de isómeros cis/trans muy enriquecidas en uno u otro isómero dependiendo de las condiciones. Así, cuando la reacción entre (II) y (III) tiene lugar en presencia de estaño...

1. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (I) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (Ia), siendo el diasteroisómero cis el que tiene protones H_a y H_b en configuración relativa cis y el diasteroisómero trans que tiene protones H_a y H_b en configuración relativa trans

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3; R puede ser H ó CH₃ y R₁ puede ser H ó CH₃.

Que comprende:

a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV), o el correspondiente de la serie naftil (IVa), en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido en diclorometano a -78ºC (oxidación de Swern)

donde n puede tomar valores 1, 2 y 3 y R puede ser H ó CH₃.

b) Tratar el producto derivado de la etapa anterior con el derivado bromado (II) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes

donde R₁ puede ser H ó CH₃.

2. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, caracterizado porque el derivado bromado (II) se obtiene por reacción del alcohol (V) de fórmula:

con bromuro de litio en presencia de Amberlyst® 15 y acetonitrilo como disolvente.

3. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, donde el metal utilizado en la etapa b) es seleccionado entre cinc en estado de oxidación(0) (Zn⁰) y estaño en estado de oxidación(0) (Sn⁰).

4. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 3 donde el metal utilizado en la etapa b) es Zn⁰ en una mezcla de disolventes compuesta por cloruro amónico acuoso saturado y tetrahidrofurano.

5. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 4 donde la relación molar entre el Zn⁰ y el derivado bromado (II) es 1:1.

6. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 3 donde el metal utilizado en la etapa b) es Sn⁰ en una mezcla de disolventes compuesta por agua y éter etílico y en presencia de ácido acético.

7. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 6 donde la relación molar entre el Sn⁰ y el derivado bromado (II) es 1:1.

8. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, en el que R₁ representa un grupo metilo y R representa otro grupo metilo.

9. Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1 donde la mezcla de diasteroisómeros de fórmula (I) o (Ia) obtenida en la etapa b) se purifica mediante cromatografía en columna.