Inhibidores de NFKA/PPAB para tratar dolor localmente.

Un inhibidor de NFkB seleccionado de sulfasalazina o sulindac,

o combinaciones de los mismos, para uso en eltratamiento del dolor asociado con ciática o disco herniado, o dolor radicular por administración local.

Inhibidores de NFKA/PPAB para tratar dolor localmente.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a sistemas y métodos para contribuir al tratamiento local del dolor. Más específicamente, los sistemas y métodos de la presente invención contribuyen al tratamiento local del dolor por inhibir la familia NFKB de factores de transcripción.

Antecedentes de la invención

El dolor puede dividirse en dos tipos: dolor agudo y dolor neuropático. El dolor agudo se refiere al dolor experimentado cuando un tejido está dañándose o se ha dañado. El agudo sirve al menos para dos propósitos fisiológicamente ventajosos. En primer lugar, advierte de estímulos ambientales peligrosos (tales como objetos muy calientes o puntiagudos) por desencadenamiento de respuestas reflejas que terminan el contacto con los estímulos peligrosos. En segundo lugar, si las respuestas reflejas no evitan eficazmente los estímulos ambientales peligrosos, o resulta de cualquier otro modo lesión o infección tisular, el dolor agudo facilita comportamientos de recuperación. Por ejemplo, el dolor agudo asociado con una lesión o infección estimula al organismo a proteger el área comprometida contra la agresión o uso ulterior mientras se cura la lesión o infección. Una vez que se ha eliminado el estímulo ambiental peligroso, o se ha resuelto la lesión o infección, el dolor agudo termina, una vez atendido su propósito fisiológico.

En contraste con el dolor agudo, el dolor neuropático no sirve para ningún propósito beneficioso. El dolor neuropático se presenta cuando el dolor asociado con una lesión o infección continúa en un área una vez que se ha resuelto la lesión o infección. La base biológica para este tipo de dolor que existe en ausencia de lesión física o infección tuvo desconcertados a los científicos durante muchos años. Recientemente, sin embargo, se ha demostrado que el dolor neuropático está causado, al menos en parte, por una activación continuada (e innecesaria) del sistema inmunitario después que se ha curado una lesión o infección. Véase, por ejemplo, WATKINS & MAIER (2004) , PAIN, CLINICAL UPDATES, 1-4.

La activación local del sistema inmunitario comienza cuando las células dañadas secretan señales que reclutan células del sistema inmunitario en el área. Un tipo de célula reclutada del sistema inmunitario es el macrófago. Los macrófagos liberan interleuquina-1 beta ("IL-1W") , interleuquina-6 ("IL-6") y el factor alfa de necrosis tumoral ("TNFa") , citoquinas proinflamatorias fuertemente implicadas en la orquestación de los efectos fisiológicos inmediatos y locales de lesión o infección. Por ejemplo, una vez liberadas, las citoquinas pro-inflamatorias promueven inflamación (hinchamiento y enrojecimiento causados por flujo sanguíneo incrementado al área que suministra más rápidamente las células reclutadas del sistema inmunitario) así como sensibilidad incrementada al dolor (por aumento de la excitabilidad y transmisión de nervios sensoriales que conducen la información del dolor al cerebro) . Así pues, las citoquinas proinflamatorias están involucradas en los efectos beneficiosos fisiológicos y de recuperación del dolor agudo.

Normalmente, después que una lesión o infección se cura, la respuesta local del sistema inmunitario cesa, la inflamación retrocede, y la sensibilidad incrementada al dolor disminuye. En algunos individuos, sin embargo, las señales que terminan la respuesta del sistema inmunitario no son totalmente eficaces y la actividad de las citoquinas pro-inflamatorias en el área se mantiene activa. Estos individuos, los nervios sensoriales que conducen la información del dolor al cerebro se mantienen sensibilizados en ausencia de lesión o infección y los individuos pueden experimentar dolor neuropático.

La ciática proporciona un ejemplo de dolor que puede experimentar transición de dolor agudo a dolor neuropático. La ciática se refiere a dolor asociado con el nervio ciático que va desde la parte inferior de la médula espinal (la región lumbar) , y desciende por la parte posterior de la pierna llegando hasta el pie. La ciática puede estar causada por un disco herniado. El disco herniado conduce por sí mismo a la activación local del sistema inmunitario. El disco herniado puede dañar también la raíz nerviosa por pinzamiento o compresión de la misma, conduciendo a una activación adicional del sistema inmunitario en el área. En la mayoría de los individuos, el dolor agudo y la activación del sistema inmunitario asociada con la lesión cesan una vez que el daño se ha reparado. Sin embargo, en aquellos individuos en los que la activación del sistema inmunitario no se anula por completo, puede resultar dolor neuropático.

Como sugiere lo que antecede, la inhibición de las acciones de las citoquinas pro-inflamatorias puede proporcionar una estrategia eficaz para el tratamiento de dolor, tanto agudo como neuropático. Sin embargo, la inhibición del sistema inmunitario es problemática como tratamiento general, dado que deja al individuo vulnerable a la infección e incapaz de reparar eficazmente las lesiones tisulares. Por tanto, los tratamientos sistémicos que inhiben las citoquinas proinflamatorias en todo el cuerpo no son apropiados por regla general excepto en los casos más extremos de dolor neuropático. Otros tratamientos análogos del dolor no son eficaces o apropiados para tratamiento del dolor agudo o neuropático causado por citoquinas pro-inflamatorias. Por ejemplo, los narcóticos no tratan el dolor mediado por las citoquinas pro-inflamatorias debido a que los narcóticos bloquean los receptores opiáceos, un tipo de receptor no

implicado directamente en muchos efectos de las citoquinas pro-inflamatorias. Por consiguiente, existe necesidad de un tratamiento del dolor administrado localmente que suprima las acciones de las citoquinas pro-inflamatorias.

Por regla general, para que una proteína tal como una citoquina pro-inflamatoria ejerza su efecto, la célula que utiliza o secreta la proteína tiene que producir la misma. Para producir una proteína, la célula hace primeramente una copia de la secuencia del gen de la proteína en el núcleo de la célula (este proceso se conoce como transcripción) . Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que inician el proceso de la transcripción por fijación con DNA. Después de la transcripción, la copia recién producida de la secuencia genética que codifica la proteína (denominada RNA mensajero ("mRNA") ) sale del núcleo y es transportada a una región de la célula que contiene ribosomas. Los ribosomas ayudan a la lectura de la secuencia del mRNA y crean la proteína codificada por el mismo. Este proceso de síntesis de nuevas proteínas se conoce como traducción. Una diversidad de factores afectan a la velocidad y eficiencia de la transcripción y la traducción. Uno de estos factores incluye la regulación intracelular de los factores de transcripción.

La familia NFKB es un grupo de factores de transcripción que juega un papel esencial en la respuesta inflamatoria por regulación de la transcripción de una diversidad de genes que codifican citoquinas pro-inflamatorias (TNFa, IL-1W, IL-6) , quimioquinas (IL-8, MIP1a) , enzimas efectoras inducibles (iNOS y COX-2) , y otras moléculas. Las citoquinas proinflamatorias que son reguladas en sentido creciente por NFKB, tales como TNFa e IL-1W, pueden activar también directamente el camino de NFKB, estableciendo así un bucle autorregulador que puede dar como resultado inflamación y dolor crónicos. Se ha demostrado que la activación de los caminos NFKB es importante en la patogénesis de muchas enfermedades crónicas inflamatorias que incluyen artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis, osteólisis, tendinitis, ciática, disco herniado, estenosis, milopatía, dolor en la parte baja de la espalda, dolor facetal, tendinitis, síndrome de túnel carpiano, síndrome de túnel tarsiano, y síndrome de espalda fallida.

Así pues, la inhibición del camino NFKB es una estrategia terapéutica atractiva para el tratamiento de los trastornos inflamatorios y del dolor. El bloqueo eficaz del camino NFKB podría dar como resultado niveles más bajos de un conjunto de moléculas que incluyen citoquinas pro-inflamatorias que contribuyen a la inflamación y el dolor. Sin embargo, dado que NFKB está implicado también en la fisiología celular normal, tal como el montaje de una respuesta inmune eficaz, la inhibición sistémica de este camino podría dar como resultado efectos secundarios graves.... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de NFKB seleccionado de sulfasalazina o sulindac, o combinaciones de los mismos, para uso en el tratamiento del dolor asociado con ciática o disco herniado, o dolor radicular por administración local.

2. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el uso se realiza a una 5 dosis que no excede de 100 µg/kg/día.

3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el uso se realiza por administración local a:

(i) la región periespinal de la columna vertebral; o

(ii) el espacio foraminal, epidural o intratecal de la médula espinal.

4. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el uso se realiza con un catéter y bomba de fármaco, una jeringuilla y/o liberación de polímero.

5. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de NFKB seleccionado de sulfasalazina o sulindac,

o combinaciones de los mismos, para uso en el tratamiento del dolor asociado con ciática o disco herniado, o dolor radicular por administración local.