Un implante inyectable biodegradable que comprende un monómero de ácido glicólico y partículas quecomprenden un polímero de ácido poliláctico,

u otro polímero que comprende unidades de repetición de ácidoláctico, en el que las partículas tienen un diámetro de entre 20 μm a 120 μm.

Implantes inyectables biodegradables y procedimientos relacionados con su fabricación y uso.

Campo de la invención

Esta invención se refiere en general al campo de los implantes médicos, y más específicamente a implantes inyectables biodegradables y a sus procedimientos de fabricación y uso.

Antecedentes de la invención

Al cumplir años y/o como consecuencia de algunas enfermedades, los tejidos blandos del cuerpo, que incluyen el colágeno, el músculo y la grasa, pueden disminuir, afectando a la apariencia y/o disminuyendo la función. Con la edad, la piel facial comienza a mostrar los efectos de la gravedad, la exposición al sol y los años de movimiento de los músculos faciales, tales como la sonrisa, la masticación y el fruncido del ceño. Los tejidos subyacentes que mantienen el aspecto juvenil y relleno de la piel comienzan a descolgarse, dejando a menudo arrugas producidas al reír, sonreír, patas de gallo o arrugas faciales sobre las zonas en las que se produce el movimiento del músculo. Las zonas que rodean los ojos, las sienes y las mejillas pueden llegar a tener un aspecto hundido y hueco. Internamente, los músculos del tipo esfínter que controlan muchas de las funciones autónomas del cuerpo tales como el control de la función de la vejiga y el reflujo gástrico disminuyen con la edad o la enfermedad. Se han desarrollado numerosos productos médicos de relleno y técnicas en un esfuerzo de corregir estos déficits del tejido blando y restaurar la forma y la función.

Los rellenos de tejidos blandos, más comúnmente colágeno inyectable o grasa autóloga, pueden ayudar a rellenar en déficits de tejidos, restaurando temporalmente una apariencia más juvenil y más tersa de la piel. Cuando se inyectan intradérmicamente, estos rellenos engordan y rellenan zonas arrugadas y hundidas de la cara. El colágeno inyectado y la grasa de la cara se usan principalmente para mejorar la apariencia de la textura de la piel. Pueden ayudar a rellenar arrugas faciales profundas, pliegues y surcos, mejillas “hundidas” depresiones de la piel y algunos tipos de cicatrices. Se usan también para añadir a los labios un aspecto más juvenil y lleno.

Los pliegues profundos en la cara o frente producidos por músculos sobreactivados o por un aflojamiento de la piel pueden tratarse más eficazmente con cirugía cosmética, tal como estiramiento facial o estiramiento de la frente. Se utilizan algunas veces inyectables junto con procedimientos de cirugía facial, ya que los inyectables solos no pueden cambiar normalmente los contornos faciales como puede la cirugía.

El colágeno bovino inyectable ha recibido la aprobación del organismo estadounidense de fármacos y alimentos en 1981 y fue el primer producto de relleno inyectable que se comercializó en los Estados Unidos. La reacción alérgica es el riesgo principal de las inyecciones de colágeno bovino. Las inyecciones de colágeno deben usarse con precaución en cualquier persona con antecedentes de alergia, y deben llevarse a cabo pruebas en la piel un mes antes del procedimiento para ayudar a determinar si el paciente es alérgico a la sustancia. El colágeno se inyecta usando una aguja fina insertada en varios puntos a lo largo del borde del sitio de tratamiento. Debido a que parte de la sustancia es solución salina que se absorberá por el cuerpo en unos pocos días, el médico llenará ligeramente en exceso la zona. Los riesgos no relacionados necesariamente con las alergias incluyen infección, abscesos, llagas abiertas, descamación de la piel, cicatrización y bultos, que pueden persistir sobre la zona tratada.

La longevidad del colágeno depende del estilo de vida y de las características físicas del paciente así como de la parte del cuerpo tratada. En general, el material inyectado es probable que desaparezca más rápidamente en zonas que están más afectadas por el movimiento muscular. Las inyecciones pueden necesitar repetirse a intervalos de seis meses o más para mantener el máximo efecto cosmético.

Las inyecciones de colágeno se utilizan también como tratamiento para la incontinencia urinaria por estrés resultado de un mecanismo incompetente del esfínter. Cuando se implantan en el cuello de la vejiga, este relleno actúa como un material blando de relleno que aumenta la función natural del mecanismo del esfínter, ayudando de esta manera a restaurar la continencia urinaria. Sin embargo, los pacientes pueden requerir la repetición del tratamiento para mantener la continencia.

El procedimiento de inyección de grasa, conocido como trasplante autólogo de grasa o microlipoinyección, implica extraer adipocitos del abdomen, muslos, nalgas o de otro lugar del paciente, y reinyectarlos bajo la piel facial. La grasa se utiliza a menudo para rellenar mejillas “hundidas” o las arrugas producidas al reír entre la nariz y la boca, depresiones correctas de la piel o indentaciones, minimizar las arrugas de la frente y aumentar los labios.

Las inyecciones de grasa ofrecen dos ventajas sobre el colágeno bovino. Los adipocitos son células vivas que se trasplantan desde una zona del cuerpo al sitio en el que se inyectan. Una vez que las células se implantan, continúan vivas y no se descomponen tan rápida o drásticamente de la misma manera que la proteína del colágeno. También, ya que la grasa se toma del propio cuerpo del paciente, no existe posibilidad de reacción alérgica a la inyección. Adicionalmente, se puede trasplantar un volumen relativamente más grande (50-100 cc) de adipocitos, para aumentar las zonas hundidas de la cara, incluyendo las sienes y las mejillas.

La desventaja de la inyección de grasa radica en el proceso de trasplante. Los adipocitos retirados de una zona y trasplantados a otra sufren daños en el tránsito, y pueden no encontrar aporte adecuado de sangre en el nuevo sitio para sobrevivir, Se estima que de la mitad a dos tercios de los adipocitos trasplantados al nuevo sitio mueren y se absorben por el cuerpo. Por tanto, no solo se necesita inyectar de dos a tres veces la cantidad de material en el nuevo sitio (con el fin de asegurar que un tercio de la cantidad requerida se implante adecuadamente) , sino que el procedimiento debe repetirse de dos a tres veces a fin de llevar la cantidad correcta al sitio. Aunque las inyecciones de grasa ofrecen resultados más duraderos que el colágeno bovino, el procedimiento de acumulación tarda más tiempo. Además, la perturbación producida en la zona tratada (debido a que se están inyectando cantidades mayores de material) puede producir hinchazón, irregularidades y decoloración en los tres a cinco días siguientes a cada tratamiento.

Se pueden preparar también productos inyectables a partir del propio colágeno y/o de los fibroblastos del paciente, o de la dermis donada de un cadáver. Estos materiales funcionan de manera similar a los productos bovinos pero evitan el riesgo de reacciones alérgicas. Los donantes de tejido se seleccionan normalmente para la ausencia de enfermedades transmisibles; sin embargo, existen todavía algunos riesgos de transmitir enfermedades víricas, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana, con estos productos.

Se han desarrollado otros numerosos materiales de relleno biológico a fines de rejuvenecimiento facial. Estos incluyen un compuesto de polvo de gelatina de porcino que se mezcla con la propia sangre del paciente y se inyecta para hinchar la piel (de manera similar al colágeno inyectable) y ácido hialurónico no derivado de animal (una sustancia que se encuentra en todos los organismos vivos) . Las preparaciones de porcino tienen resultados ambiguos, elevada antigenicidad debida a la utilización de componentes de origen animal, y riesgo de infección mediante aplicación a la sangre. En contraste, los productos del ácido hialurónico no producen reacciones alérgicas, pero solo en los últimos tres a seis meses.

Se han desarrollado numerosos productos sintéticos para superar los riesgos biológicos inherentes. Los productos sintéticos pueden incluir componentes no biodegradables, tales como politetrafluoroetileno expandido (“ePTFE”) , polimetacrilato de metilo (“PMMA”) , polidimetilsiloxano (“PDMS”) , y poliacrilamida. Estos materiales no se descomponen fácilmente en el cuerpo, y son por tanto permanentes. El cuerpo desencadena una respuesta corporal extraña a estos polímeros y forma una cápsula fibrosa apretada alrededor del material. Los riesgos incluyen el potencial de estos materiales de migrar lejos del sitio de la inyección o de formar un quiste de inclusión... [Seguir leyendo]

1. Un implante inyectable biodegradable que comprende un monómero de ácido glicólico y partículas que comprenden un polímero de ácido poliláctico, u otro polímero que comprende unidades de repetición de ácido láctico, en el que las partículas tienen un diámetro de entre 20 μm a 120 μm.

2. Un implante de la reivindicación 1, en el que las partículas tienen un diámetro de entre 40 μm a 80 μm.

3. Un implante de la reivindicación 1 o 2, en el que el implante comprende una suspensión de las partículas en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un implante de la reivindicación 3, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende agua, solución salina, almidón, hidrogel, polivinilpirrolidona, polisacáridos, éster de ácido hialurónico, o plasma.

5. Un implante de la reivindicación 3 o 4, en el que el polímero está presente en una concentración de entre 30 mg a 40 mg de polímero por 100 ml del vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un implante de la reivindicación 3, 4 o 5, en el que el ácido glicólico (GA) está presente en una concentración de entre 1, 8 μg a 18, 2 μg de GA por 100 ml del vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un agente gelificante.

8. Un implante de la reivindicación 7, en el que el agente gelificante comprende un derivado de celulosa

o un ácido o éster farmacéuticamente aceptable.

9. Un implante de la reivindicación 8, en el que el agente gelificante comprende hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ácido hialurónico sintético, éster de ácido láctico, carmelosa de sodio o éster de ácido caproico.

10. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un tensioactivo.

11. Un implante de la reivindicación 10, en el que el tensioactivo comprende un polioxietilensorbitán, un polisorbato o ácido plurónico.

12. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho polímero comprende un homopolímero de ácido láctico, tal como un ácido poli-l-láctico o un ácido poli-d, l-láctico

13. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que dicho polímero comprende un copolímero de ácido láctico, tal como un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, y opcionalmente comprende unidades de repetición capaces de formar reticulaciones.

14. Un implante de la reivindicación 13 en el que el copolímero comprende al menos una unidad de repetición de lactona.

15. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho polímero tiene una viscosidad intrínseca de entre 3, 5 a 3, 8 dl/g.

16. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho polímero tiene un peso molecular de entre 150.000 a 220.000 Daltons.

17. Un implante de la reivindicación 16 en el que dicho polímero tiene un punto de fusión en el intervalo de 170 a 200ºC.

18. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un agente crioprotector.

19. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un agente tamponante.

20. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de:

(i) una jeringuilla estéril precargada lista para el uso

(ii) una suspensión estéril en un vial, o

(iii) un polvo liofilizado

21. Un implante de la reivindicación 20 en la forma de dicho polvo liofilizado que comprende entre 0, 002% y 0, 02% de ácido glicólico en peso, y/o comprende entre 36% y 45% de polímero en peso.

22. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que se proporciona el implante en una jeringuilla precargada de doble compartimento, en la que un compartimento contiene un polvo criocongelado del implante y el otro compartimento contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un implante de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un medicamento.

24. Un implante de la reivindicación 23 en el que el medicamento comprende un péptido, un agente de regeneración tisular, un anestésico, un antibiótico, un esteroide, fibronectina, una citocina, un factor de crecimiento, un analgésico, un antiséptico, alfa, beta, o gamma interferón, eritropoyetina, glucagones, calcitonina, heparina, intrleucina-1, interleucina-2, filgrastima, ADNc, ADN, proteínas, péptidos, HGH, hormona luteneizante, factor natriurético atrial, Factor VIII, Factor IX, u hormona estimuladora del folículo.

25. Un implante de la reivindicación 24 en el que el medicamento comprende un anestésico seleccionado entre lidocaína, xilocaína, novocaína, benzocaína, prilocaína, ripivacaína y propofol.

26. Un procedimiento para preparar un implante inyectable biodegradable que comprende:

a) pulverizar un polímero que comprende unidades de repetición de ácido láctico en un primer polvo; b) micronizar en frío el primer polvo para formar partículas que tengan un diámetro medio de entre 40 μm a 80 μm; c) formar una emulsión que comprenda las partículas; d) obtener una disolución que comprende ácido glicólico; e) mezclar dicha emulsión y disolución durante el calentamiento para obtener una suspensión acuosa; f) secar la suspensión acuosa para obtener un segundo polvo; y g) liofilizar el segundo polvo.

27. Un procedimiento de la reivindicación 26 en el que el implante tiene las características de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 25.