Un implante bioerosionable para tratar una enfermedad del ojo que comprende un agente activo dispersado dentro de una matriz de polímero biodegradable,

en la que la matriz de polímero biodegradable comprende una mezcla de PLGA con grupos terminales hidrófilos seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y polietilenglicol y PLGA con grupos terminales hidrófobos seleccionados de éster alquílico o éster aromático y en el que el implante bioerosionable está formado por un método de extrusión y se conforma para implantación en una región ocular.

Implante ocular biodegradable.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la oftalmología. En particular, se proporcionan implantes biodegradables y métodos para tratar enfermedades del ojo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se usan agentes inmunodepresores de manera rutinaria para el tratamiento de uveítis de diversas etiologías. Por ejemplo, con frecuencia se incluyen glucocorticoides tópicos u orales en el tratamiento terapéutico; sin embargo, un problema principal con estas vías de administración es la incapacidad para conseguir una concentración de fármaco intraocular adecuada del glucocorticoide. De hecho, son conocidas las dificultades para tratar la uveítis debido a una penetración intraocular deficiente de los medicamentos tópicos en el segmento posterior (Bloch-Michel E. (1.992) . "Opening address: intermediate uveitis, " En Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Böke et al. eds., Basel: Karger, 23: 1-2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Servicio Inmunológico de Enfermería del Ojo y el Oído de Massachusetts en <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitado en 1.998) ; Rao, N. A. et al. (1.997) . "Intraocular inflammation and uveitis, " En Basic and Clinical Science Course. Sección 9 (1.997-1.998) . San Francisco: American Academy of Ophthalmology, págs. 57-80, 102-103, 152-156; Böke, W. (1.992) . "Clinical picture of intermediate uveitis, " En Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Böke et al. eds., Basel: Karger, 23: 20-7 y Cheng C-K et al. (1.995) . "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, " Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 442-53) .

La administración de glucocorticoides sistémica se puede usar sola o además de glucocorticoides tópicos para el tratamiento de uveítis. La exposición prolongada a altas concentraciones en plasma (administración de 1 mg/kg/día durante 2-3 semanas) de esteroide con frecuencia es necesaria para que se puedan conseguir niveles terapéuticos en el ojo (Pinar, V. "Intermediate uveitis, " Servicio Inmunológico de Enfermería del Ojo y el Oído de Massachusetts en <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitado en 1.998) .

Sin embargo, estos altos niveles en plasma de fármaco conducen comúnmente a efectos secundarios sistémicos tales como hipertensión arterial, hiperglucemia, susceptibilidad aumentada a infección, úlceras pépticas, psicosis y otras complicaciones (Cheng C-K et al. (1.995) . "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, " Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 442-53; Schwartz, B. (1.966) . "The response of ocular pressure to corticosteroids, "Ophthalmol. Clin. North Am. 6: 929-89; Skalka, H. W. et al. (1.980) . "Effect of corticosteroids on cataract formation, " Arch Ophthalmol 98: 1.773-7 y Renfro, L. et al. (1.992) . "Ocular effects of topical and systemic steroids, "Dermatologic Clinics 10: 505-12) .

Además, el suministro de fármaco total al ojo puede ser deficiente para fármacos con periodos de semidescomposición en plasma cortos puesto que su exposición a tejidos intraoculares está limitada. Por lo tanto, la manera más eficaz de suministrar un fármaco al segmento posterior es ponerlo directamente en el vítreo (Maurice, D. M. (1.983) . "Micropharmaceutics of the-eye, " Ocular Inflammation Ther. 1: 97-102; Lee, V. H. L. et al. (1.989) . "Drug deliver y to the posterior segment" Capítulo 25 en Retina. T. E. Ogden y A. P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, páginas 483-98 y Olsen, T. W. et al. (1.995) . "Human escleral permeability: effects of age, cr y otherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, " Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 1.893-1.903) .

Las técnicas tales como inyección intravítrea han demostrado resultados prometedores, pero debido al corto periodo de semidescomposición intraocular de los glucocorticoides (aproximadamente 3 horas) , las inyecciones intravítreas se deben repetir para mantener los niveles de fármaco. A su vez, este procedimiento repetitivo aumenta el potencial para efectos secundarios tales como desprendimiento de retina, endoftalmitis y cataratas (Maurice, D. M. (1.983) . "Micropharmaceutics of the eye, " Ocular Inflammation Ther. 1: 97-102; Olsen, T. W. et al. (1.995) . "Human escleral permeability: effects of age, cr y otherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, " Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.

36: 1.893-1.903 y Kwak, H. W. y D'Amico, D. J. (1.992) . "Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, " Arch. Ophthalmol. 110: 259-66) .

Una de las alternativas a inyección intravítrea para administrar fármacos es la colocación de implantes biodegradables bajo la esclerótica o en el espacio subconjuntival o supracoroideo, como se describe en la patente de EE.UU. 4.863.457 para Lee; la patente internacional WO 95/13765 para Wong et al.; la patente internacional WO 00/37056 para Wong et al.; la patente europea EP 430.539 para Wong; en Gould et al., Can. J. Ophthalmol: 29 (4) : 168-171 (1.994) y en Apel et al., Curr. Eye Res. 14: 659-667 (1.995) .

Además, la liberación controlada de fármacos de copolímeros de polilactida/poliglicólido (PLGA) en el vítreo se ha descrito por ejemplo, en la patente de EE.UU. 5.501.856 a Ohtori et al., y la patente europea EP 654.256 a Ogura.

La patente internacional WO-A-9638174 describe composiciones y métodos para implantes biodegradables formulados para proporcionar una liberación de fármaco prolongada, controlada. La velocidad de liberación se modula por combinación en los agentes hidrófobos e hidrófilos del implante. El modulador de liberación puede actuar para acelerar o retardar la velocidad de liberación.

El trabajo experimental reciente ha demostrado que el PLGA no protegido se degrada más rápido que el PLGA protegido (protegido en el extremo) (Park et al., J. Control. Rel. 55: 181-191 (1.998) ; Tracy et al., Biomaterials 20: 1.057-1.062 (1.999) y Jong et al., Polymer 42: 2.795-2.802 (2.001) . De acuerdo con esto, se han formado implantes que contienen mezclas de PLGA no protegido y protegido para modular la liberación de fármaco. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 6.217.911 para Vaughn et al. ('911) y la patente de EE.UU. 6.309.669 para Setterstrom et al. ('669) describen el suministro de fármacos de una mezcla de copolímero de PLGA no protegido y protegido para reducir la liberación brusca inicial de los fármacos. En la patente '911, la composición suministra fármacos antiinflamatorios no esteroideos de microesferas de PLGA fabricadas por un procedimiento de extracción de disolvente o microcápsulas de PLGA preparadas por un procedimiento de evaporación de disolvente durante una duración de 24 horas a 2 meses. En la patente '669, la composición suministra diversos productos farmacéuticos de microcápsulas de PLGA durante una duración de 1-100 días. Las microesferas o microcápsulas de PLGA se administran por vía oral o como una formulación inyectable acuosa. Como se mencionó anteriormente, hay un reparto de fármaco deficiente en el ojo con administración oral. Además, el uso de una composición de fármaco inyectable acuosa (para inyectar en el ojo) se debería evitar puesto que el ojo es un espacio cerrado (volumen limitado) con rangos de presión intraocular que se mantienen estrictamente. La administración de un inyectable puede aumentar el volumen intraocular hasta un punto en que las presiones intraoculares llegan a ser entonces patológicas.

Por consiguiente, un implante biodegradable para suministrar un agente terapéutico a una región ocular puede proporcionar un beneficio médico significativo para pacientes aquejados de una enfermedad del ojo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los implantes biodegradables y los métodos de esta invención se usan típicamente para tratar enfermedades del ojo. Por consiguiente, los implantes se conforman de manera que sean apropiados para implantación en la región ocular deseada.

El implante bioerosionable para tratar enfermedades del ojo incluye un agente activo dispersado dentro de una matriz de polímero biodegradable, en la que el implante bioerosionable tiene un perfil de liberación cumulativa en el ojo de conejo in vivo en que menos de aproximadamente 15 por ciento del agente activo se libera aproximadamente un día después de implantación del implante bioerosionable y más de aproximadamente 80 por ciento del agente activo se libera aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un implante bioerosionable para tratar una enfermedad del ojo que comprende un agente activo dispersado dentro de una matriz de polímero biodegradable, en la que la matriz de polímero biodegradable comprende una mezcla de PLGA con grupos terminales hidrófilos seleccionados de: carboxilo, hidroxilo y polietilenglicol y PLGA con grupos terminales hidrófobos seleccionados de éster alquílico o éster aromático y en el que el implante bioerosionable está formado por un método de extrusión y se conforma para implantación en una región ocular.

2. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en: inhibidores de la ace, citocinas endógenas, agentes que influyen en la membrana basal, agentes que influyen en el crecimiento de células endoteliales, agonistas o bloqueantes adrenérgicos, agonistas o bloqueantes colinérgicos, inhibidores de la aldosa reductasa, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, agentes antiinflamatorios, antihipertensivos, vasopresores, antibacterianos, antivíricos, antifúngicos, antiprotozoarios, agentes antiinfecciosos, agentes antitumor, antimetabolitos y agentes antiangiogénicos.

3. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que el agente activo comprende un agente antiinflamatorio o cualquier derivado del mismo.

4. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que el agente activo comprende un agente antiinflamatorio esteroideo o cualquier derivado del mismo.

5. El implante bioerosionable según la reivindicación 4, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en: cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona y cualquier derivado de las mismas.

6. El implante bioerosionable según la reivindicación 4, en el que el agente activo comprende dexametasona.

7. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que el agente activo es aproximadamente 10 a aproximadamente 90 por ciento en peso del implante bioerosionable.

8. El implante bioerosionable según la reivindicación 7, en el que el agente activo es aproximadamente 60 por ciento en peso del implante bioerosionable.

9. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que la mezcla tiene una relación en peso de PLGA con grupo terminal hidrófilo a PLGA con grupo terminal hidrófobo de aproximadamente 3:1.

10. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que la región ocular se selecciona del grupo que consiste en: la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vítrea, el coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio episcleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina.

11. El implante bioerosionable según la reivindicación 1, en el que la región ocular es la cavidad vítrea.

12. El implante bioerosionable según las reivindicaciones 1 a 11, para uso en un método de tratamiento de: uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas, infecciones víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (VRP) , oftalmía simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) , histoplasmosis, difusión uveal y oclusión vascular.