Un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

uno de R3 y R4 es H, y el otro se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y aralquilo C6-12;

o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6 y halo;

R9 se selecciona de los siguientes **Fórmula**

Furo[3, 2-b]pirrol-3-onas como inhibidores de catepsina S

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de cisteína proteinasas, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso en terapia. De forma más específica, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de catepsina S, una cisteína proteinasa del clan CA. Tales compuestos son particularmente útiles para el tratamiento terapéutico in vivo de enfermedades en las que está involucrada catepsina S.

Antecedentes de la invención

Las proteinasas forman un grupo considerable de moléculas biológicas que, hasta la fecha, constituyen aproximadamente el 2% de todos los productos génicos identificados después de análisis de varios programas de

secuenciación del genoma completo. Las proteinasas han demostrado su participación en una enorme diversidad de procesos biológicos. Esta acción hidrolítica se lleva a cabo inicialmente mediante el reconocimiento, luego unión a superficies electrónicas tridimensionales particulares mostradas por una proteína, que alinean el enlace para la escisión de forma precisa en el sitio catalítico de la proteinasa. La hidrólisis catalítica comienza entonces mediante el ataque nucleófilo del enlace amida que se va a escindir, bien mediante una cadena lateral aminoacídica de la propia proteinasa, o bien mediante la acción de una molécula de agua que está unida a, y activada por la proteinasa. Las proteinasas en las que el nucleófilo atacante es la cadena lateral tiol de un residuo Cys se conocen como cisteína proteinasas. La clasificación general de “cisteína proteinasa” contiene muchos miembros encontrados en una amplia gama de organismos, desde virus, bacterias, protozoos, plantas y hongos, hasta animales.

Catepsina S y, de hecho, muchas otras proteinasas importantes de mamíferos pertenecen a la familia CAC1 del tipo papaína (para una descripción exhaustiva véase Barrett, A.J et al, en ‘Handbook of Proteolytic Enzymes’, Eds. Barrett, A. J., Rawlings, N. D., and Woessner, J. F. Publ. Academic Press, 1998) .

Hasta la fecha, las cisteína proteinasas se han clasificado en cinco clanes, CA, CB, CC, CD y CE (Barrett, A. J. et al, 1998) . Una proteinasa de la “papaína” de la fruta tropical papaya constituye los cimientos del clan CA, que en la actualidad contiene más de 80 entradas diferenciadas y completas en diversas bases de datos de secuencias, esperándose muchas más a partir de los actuales esfuerzos de secuenciación del genoma. Las proteinasas del clan CA / familia C1 se han relacionado con una multitud de funciones internas y procesos de enfermedad, por ejemplo, proteinasas humanas tales como catepsina K (osteoporosis, osteoartritis) , catepsina S (esclerosis múltiple, artritis

reumatoide, trastornos autoinmunitarios) , catepsina L (metástasis) , catepsina B (metástasis, artritis) , catepsina F (procesamiento de antígenos) , catepsina V (selección de linfocitos) , dipeptidil peptidasa I (activación de la serina proteinasa de granulocitos) o proteinasas parásitas tales como falcipaína (parásito de la malaria Plasmodium falciparum) y cruzipaína (infección por Tr y panosoma cruzi) .

Existe en la actualidad una enorme necesidad no satisfecha de medicamentos inocuos para administración oral para el tratamiento de enfermedades antinflamatorias con base autoinmunitaria tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, asma, aterosclerosis y similares. La inhibición terapéutica de catepsina S ha sido de gran interés para la industria farmacéutica como posible diana para la modulación del sistema inmunitario. Catepsina S es una cisteína proteinasa lisosomal que aumenta su nivel de receptores de forma específica en condiciones inflamatorias.

45 Es expresada en grandes cantidades por el bazo, en células presentadores de antígenos específicas (APC) y otras células de la clase MHC II positivas y es inducible por IFN-γ. La catepsina S intracelular procesa de forma específica cadenas no variables, una proteína implicada en la carga correcta de MHC-II con antígenos (una etapa clave en la generación de una respuesta inmunitaria) (véase Shi, G. P. et al., Immunity, 10 (2) . 197-206, 1999; Lui, W. and Spero, D. M. Drug News Perspect. 17 (6) , 357-363, 2004) . El complejo MHC-II / antígeno se despliega seguidamente sobre la superficie de las APC, para interaccionar con, y activar los linfocitos. La ruptura de la presentación de antígenos constituye un enfoque validado para el tratamiento de enfermedades con un componente autoinmunitario tales como artritis reumatoide (por ejemplo, véase Podolin, P.L., et al., Inflamm Res 50: S159.2001) , esclerosis múltiple y miastania gravis.

55 Además de su función intracelular en la presentación de antígenos, la catepsina S es segregada por los macrófagos que se infiltran en sitios de inflamación, para ayudar a la proteolisis de proteínas y facilitar la fagocitosis. Sin embargo, en situaciones de inflamación crónica, la catepsina S es responsable de la degradación de proteínas del tejido estructural y también media en el dolor. Se ha implicado catepsina S en la destrucción del cartílago articular en artritis reumatoide y osteoartritis (por ejemplo, véase Hou, W-S. et al, Arthritis and Rheumatism, 46 (3) , 663-674, 2002 y referencias citadas en el mismo) , lesión en tejido vascular en aterosclerosis (por ejemplo, véase Rodgers, K.

J. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26, 851-6, 2006) y lesión en el tejido pulmonar en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, véase Shapiro, S. D. Biochem. Soc. Trans. 30 (2) , 98-102, 2002 y referencias citadas en el mismo) . Por tanto, un inhibidor de catepsina S tiene el potencial de abordar ambas enfermedades mediadas por la presentación de antígenos y lesión en la matriz extracelular.

65 Además, la catepsina S ha demostrado que es crítica para el mantenimiento de dolor neuropático y activación de la microglia medular en ratas con lesiones del nervio periférico (véase Clark, A. K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (25) , 10655-10660, 2007; Barclay, J., et al., Pain, 130 (3) , 225-234, 2007) . Por tanto, la inhibición de catepsina S tiene potencial terapéutico en el tratamiento de dolor neuropático (por ejemplo, véase el documento WO-A03020287) .

En la técnica anterior, el desarrollo de inhibidores de cisteína proteinasa para uso humano ha sido recientemente un área de intensa actividad (por ejemplo, véase Deaton, D. N. and Kumar, S., Prog. Med. Chem. 42, 245-375, 2004; Bromme, D. and Kaleta, J., Curr. Pharm. Des., 8, 1639-1658, 2002; Kim, W. and Kang, K., Expert Opin. Ther. Patents, 12 (3) , 419-432, 2002; Leung-Toung, R. et al. Curr. Med. Chem., 9, 979-1002, 2002; Lecaille, F. et al.,

Chem. Rev., 102, 4459-4488, 2002; Hernandez, A. A. and Roush, W. R., Curr. Opin. Chem. Biol., 6, 459-465, 2002; Link, J.O. and Zipfel, S. Curr. Opin. Drug Discov. Dev., 9 (4) , 471-482, 2006) . Considerando los miembros de la familia CAC1, se ha puesto particular énfasis en el desarrollo de inhibidores de catepsinas humanas, principalmente catepsina K (osteoporosis) y catepsina S (trastornos autoinmunitarios) mediante el uso de enlace covalente pero reversible de péptidos y nitrilos peptidomiméticos (por ejemplo, véase Bekkali, Y. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.,

17 (9) , 2465-2469, 2007; documentos WO-A-07137738, WO-A-07003056) , péptidos lineales y cíclicos y cetonas peptidomiméticas (por ejemplo, véase Veber, D. F. and Thompson, S. K., Curr. Opin. Drug Discover y Dev., 3 (4) , 362369, 2000; documentos WO-A-02057270, WO-A-04007501, WO-A-06064286, WO-A-05066180, WO-A-0069855) , cetoheterociclos (por ejemplo, véase Palmer, J. T. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (11) , 2909-2914, 2006, documento WO-A-04000838) . α-cetoamidas (por ejemplo, véase el documento WO-A-06102243) , cianoamidas

(documentos WO-A-01077073, WO-A-01068645) y arilnitrilos (por ejemplo, véanse los documentos WO-A07080191, WO-A-07039470, WO-A-06018284, WO-A-05121106, WO-A-04000843) . La inhibición de proteasas de CAC1 por compuestos con enlace no covalente se ha descrito ampliamente en la bibliografía. Se ha puesto énfasis particular en la inhibición de catepsina K por arilaminoetilamidas (por ejemplo, véase Altmann, E., et al, J. Med. Chem., 45 (12) , 2352-2354, 2002; Chatterjee, A.K. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (10) , 2899-2903, 2007;

documentos US-20050113356, US-20050107368, US-20050118568)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal, hidrato o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: uno de R3 y R4 es H, y el otro se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y aralquilo C6-12;

o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-6 y halo; R9 se selecciona de los siguientes

en los que: X1, X2, X3, X4, X14, X15, X16 y X20 se seleccionan cada uno independientemente de: CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-halo y N;

tal que un máximo de dos de X1, X2, X3, X4, X14, X15, X16 y X20 se seleccionan de N, C-halo y C- (alcoxi C1-6) ; X5, X6, X7 y X8 se seleccionan cada uno independientemente de: 15 CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-halo, N y C-OH; tal que un máximo de uno de X5, X6, X7 y X8 es N, C-halo, C-OH o C- (alcoxi C1-6) ; X9 y X12 se seleccionan cada uno independientemente de: 20 CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-halo y N; X10 y X11 se seleccionan cada uno independientemente de: 25 CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-halo, N y R10; X19 se selecciona de: CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-C (O) NH2, C-C (O) NH (alquilo C1-6) , C-C (O) N (alquilo C1-6) 2, C-halo y N; 30

X18 se selecciona de: CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-NH2, C-N (alquilo C1-6) 2, C-NH (alquilo C1-6) , C-NHC (O) alquilo C1-6, C-halo y N;

o cuando X19 es CH, C- (alquilo C1-6) , o C-halo entonces X18 puede estar adicionalmente seleccionado de C-C (O) NH2 y C-C (O) N (alquilo C1-6) 2; X13 y X17 se seleccionan cada uno independientemente de:

O, S, NH y N- (alquilo C1-6) ; X22 y X24 se seleccionan cada uno independientemente de:

CH2, CH- (alquilo C1-6) , O, S, NH, NMe y C=O; 45

X23 se selecciona de: CH2, CH- (alquilo C1-6) , C- (alquilo C1-6) 2, NH y NMe;

50 o cuando cualquiera de X22 o X24 son diferentes de C=O entonces X23 puede ser adicionalmente C=O o S (O) 2; X25 se selecciona de:

O, S, NH y N (alquilo C1-6) ; X26, X27, X28 y X29 se seleccionan cada uno independientemente de:

CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-OH, C-halo y N; tal que un máximo de dos de X26, X27, X28 y X29 se seleccionan de C- (alcoxi C1-6) , C-OH, C-halo y N; X30 se selecciona de:

CH2, CH2CH2, NH, NMe, O, S y C=O; X31 se selecciona de:

CH2, NH y NMe;

o cuando X30 es diferente de C=O, O o S entonces X31 puede ser adicionalmente C=O u O; X32 se selecciona de:

CH2, CH2CH2, NH, NMe y C=O; X33 se selecciona de:

CH2, NH y NMe;

o cuando X32 es diferente de C=O entonces X33 puede ser adicionalmente C=O u O; X34 se selecciona de: NH y NMe; R10 se selecciona de:

en los que:

T1, T2, T3 y T4 se seleccionan cada uno independientemente de: CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-NH2, C-NH (alquilo C1-6) , C-N (alquilo C1-6) 2, C-halo y N;

45 tal que un máximo de uno de T1, T2, T3 y T4 es C- (alcoxi C1-6) , C-NH2, C-NH (alquilo C1-6) , C-N (alquilo C1-6) 2 o C-halo; T5 se selecciona de: O, S, NH y N (alquilo C1-6) ;

T6, T7, T8, T9 y T10 se seleccionan cada uno independientemente de: CH, C- (alquilo C1-6) , C- (alcoxi C1-6) , C-NH2, C-NH (alquilo C1-6) , C-N (alquilo C1-6) 2, C-halo y N; 5

tal que un máximo de dos de T6, T7, T8, T9 y T10 se seleccionan de C- (alcoxi C1-6) , C-NH2, C-NH (alquilo C1-6) , CN (alquilo C1-6) 2, C-halo y N; T11 se selecciona de: CH2, NH y N (alquilo C1-6) ; T12 se selecciona de:

CH2, NH, N (alquilo C1-6) y C=O; T13 y T14 se seleccionan cada uno independientemente de: CH, C- (alquilo C1-6) y C-halo; T15 se selecciona de: O, NH y N (alquilo C1-6) ;

T16 se selecciona de:

CH2 y C=O;

o R10 se selecciona de:

H, alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, NO2, halo, CN, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-6) , C (O) N (alquilo C1-6) 2, C (O) NH (cicloalquilo C3-6) , S (O) 2NH2, S (O) 2 (alquilo C1-6) , S (O) 2NH (alquilo C1-6) , S (O) 2N (alquilo C1-6) 2, S (O) 2NH (cicloalquilo C36) y (CH2) n-NR11R12;

donde n es 0 o 1;

y R11 se selecciona de alquilo C1-6, C (O) alquilo C1-6, C (O) (cicloalquilo C3-6) , C (O) (arilo) , C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C16) , C (O) N (alquilo C1-6) 2, C (O) NH (cicloalquilo C3-6) , C (O) O (alquilo C1-6) , C (O) O (cicloalquilo C3-6) , C (O) O (arilo) , S (O) 2 (alquilo C1-6) , S (O) 2 (cicloalquilo C3-6) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo C1-6) , S (O) 2N (alquilo C1-6) 2, S (O) 2NH (cicloalquilo C3-6) y S (O) 2 (arilo) ;

y R12 se selecciona de H y alquilo C1-6.

R13 se selecciona de:

45 C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-6) , C (O) N (alquilo C1-6) 2, C (O) NH (cicloalquilo C3-6) , S (O) 2NH2, S (O) 2 (alquilo C1-6) , S (O) 2NH (alquilo C1-6) , S (O) 2N (alquilo C1-6) 2, S (O) 2NH (cicloalquilo C3-6) y (CH2) n-NR14R15;

donde n es 0 o 1;

y R14 se selecciona de H, alquilo C1-6, C (O) alquilo C1-6, C (O) (cicloalquilo C3-6) , C (O) (arilo) , C (O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-6) , C (O) N (alquilo C1-6) 2, C (O) NH (cicloalquilo C3-6) , C (O) O (alquilo C1-6) , C (O) O (cicloalquilo C3-6) , C (O) O (arilo) , S (O) 2 (alquilo C1-6) , S (O) 2 (cicloalquilo C3-6) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (alquilo C1-6) , S (O) 2N (alquilo C1-6) 2, S (C) 2NH (cicloalquilo C3-6) y S (O) 2 (arilo) ;

55 y R15 se selecciona de H y alquilo C1-6.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R3 es H y R4 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi y bencilo:

o ambos R3 y R4 se seleccionan de metilo o fluoro o cloro; X1, X2, X3, X4, X14, X15, X16 y X20 se seleccionan independientemente de:

CH, CMe, C-OMe, C-F, C-Cl y N:

tal que un máximo de dos de X1, X2, X3, X4, X14, X15, X16 y X20 se eligen como N o C-Cl o C-OMe; 5

X5, X6, X7 y X8 se seleccionan independientemente de: CH, CMe, C-OMe, C-F, C-Cl, N y OH; tal que un máximo de uno de X5, X6, X7 y X8 se elige como N o C-Cl o C-OH o C-OMe; X9 y X12 se seleccionan independientemente de: CH, CMe, C-OMe, C-F, C-Cl y N;

X10 y X11 se seleccionan independientemente de: CH, CMe, C-OMe, C-F, C-Cl, N y R10; X19 se selecciona de: CH, CMe, C-OMe, C-C (O) NH2, C-C (O) NMe2, C-F, C-Cl y N; X18 se selecciona de:

CH, CMe, C-OMe, C-NH2, C-NMe2, C-NHMe, C-NHC (O) Me, C-F, C-Cl y N;

o cuando X19 es CH, CMe o C-F entonces X18 puede estar adicionalmente seleccionado de C-C (O) NH2 y CC (O) NMe2; X13 y X17 se seleccionan independientemente de:

O, S, NH y NMe; 35 X22 y X24 se seleccionan independientemente de:

CH2, CHMe, O, S, NH, NMe y C=O; X23 se selecciona de: CH2, CHMe, CMe2, NH y NMe;

CH2, CH2CH2, NH, NMe, O, S y C=O; X31 se selecciona de: CH2, NH y NMe;

o cuando X30 es diferente de C=O, O o S entonces X31 puede ser adicionalmente C=O u O;

X32 se selecciona de:

CH2, NH, NMe y C=O; X33 se selecciona de: CH2, NH y NMe;

o cuando X32 es diferente de C=O entonces X33 puede ser adicionalmente C=O u O; X34 se selecciona de: NH y NMe; T1, T2, T3 y T4 se seleccionan independientemente de: CH, CMe, C-OMe, C-NH2, C-NHMe, C-NMe2, C-F, C-Cl y N: tal que un máximo de uno de T1, T2, T3 y T4 se elige como C-OMe, C-NH2, C-NHMe, C-NMe2, C-F y C-Cl; T15 se selecciona de: O, S, NH y NMe. T6, T7, T8, T9 y T10 se seleccionan independientemente de: CH, CMe, C-OMe, C-NH2, C-NHMe, C-NMe2, C-F, C-Cl y N: tal que un máximo de dos de T6, T7, T8, T9 y T10 se eligen como C-OMe, C-NH2, C-NHMe, C-NMe2, C-F, C-Cl y N; T11 se selecciona de: CH2, NH y NMe; T12 se selecciona de:

CH2, NH, NMe y C=O; T13 y T14 se seleccionan independientemente de: CH, CMe, C-F y C-Cl; T15 se selecciona de: O, NH y NMe; T16 se selecciona de:

CH2 y C=O;

o R10 se selecciona de: H, Me, OH, OMe, OEt, OiPr, NO2, F, Cl, Br, CN, C (O) NH2, C (O) NHMe, C (O) NMe2, y (CH2) n-NR11R12: donde n = 0 o 1 y R11 se selecciona de H, Me, acetilo, C (O) NH2, C (O) NMe2: y R12 se selecciona de H y Me; R13 se selecciona de:

C (O) NH2, C (O) NHMe, C (O) N (Me) 2, C (O) NH (ciclopropilo) , S (O) 2NH2, S (O) 2 (Me) , S (O) 2NH (Me) , S (O) 2N (Me) 2, S (O) 2NH (ciclopropilo) y (CH2) n-NR14R15;

donde n es 0 o 1;

y R14 se selecciona de H, Me, C (O) Me, C (O) (ciclopropilo) , C (O) Ph, C (O) NH2, C (O) NH (Me) , C (O) N (Me) 2, C (O) NH (ciclopropilo) , C (O) O (Me) , C (O) O (ciclopropilo) , C (O) OPh, S (O) 2 (Me) , S (O) 2 (ciclopropilo) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (Me) , S (O) 2N (Me) 2, S (O) 2NH (ciclopropilo) y S (O) 2Ph;

y R15 se selecciona de H y Me.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es de la fórmula Ia,

en la que R3, R4 y R9 son como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es de la fórmula Ib,

en la que R3, R4 y R9 son como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es H, y R4 se selecciona de 25 metilo, etilo, propilo, trifluorometilo y bencilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, fluoro y cloro.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 6, en el que R3 y R4 son ambos metilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es de la fórmula Ic,

en la que R9 es como se define en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 se selecciona de:

en los que X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X22, X23, X24, X25, X30, X31, X34, R10 y R13 son como se define en la reivindicación 1.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 se selecciona de:

en los que X1, X2, X3, X4, X7, X10, X17, X18, X19, X25, X30, X31, R10 y R14 son como se define en la reivindicación 1.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 se selecciona de:

en los que arilo, X18, X19, X23, X25 son como se define en la reivindicación 1 y; X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de: CH, CMe y C-F;

X30 se selecciona de: CH2, CH2CH2, NH, NMe y O; 25 X31 se selecciona de: CH2, NH y NMe;

o cuando X30 es NH o NMe entonces X31 puede ser adicionalmente C=O;

y R14 se selecciona de C (O) Me, C (O) (ciclopropilo) , C (O) NH2, C (O) NH (Me) , C (O) N (Me) 2, C (O) NH (ciclopropilo) , C (O) O (Me) , C (O) O (ciclopropilo) , S (O) 2 (Me) , S (O) 2 (ciclopropilo) , S (O) 2NH2, S (O) 2NH (Me) , S (O) 2N (Me) 2 S (O) 2NH (ciclopropilo) y S (O) 2Ph.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 se selecciona de:

en los que X18 es como se define en la reivindicación 1. 15 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 se selecciona de:

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona de los siguientes:

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -3- (1H-tetrazol-1-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH-il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -215 oxoetil) -3- (1H-imidazol-1-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -3- (1H-pirazol-1-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) nicotinamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -230 oxoetil) isonicotinamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) furan-2-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS-6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -3- (piridin-3-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -1H-benzo[d][1, 2, 3]triazol-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S-4-metilciclohexil) -2ºxoetil) benzo[d]tiazol-6-carboxamida N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S-4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -1H-indol-5-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -6-hidroxipicolinamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) benzo[d][1, 3]dioxol-5-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-7-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- ( (1r, 4S) -4-metilciclohexil) -2ºxoetil) -4- (metilsulfonamido) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3- (1H-tetrazol-1-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3- (1H-imidazol-1-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3- (1H-pirazol-1-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) nicotinamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) isonicotinamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) furan-2-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3- (piridin-3-il) benzamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 1H-benzo[d][1, 2, 3]triazol-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) benzo[d]tiazol-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 1H-indol-5-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 6-hidroxipicolinamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) - 5 benzo[d][1, 3]dioxol-5-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-7-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-7-carboxamida

N- ( (S) -2- ( (3aS, 6S, 6aS) -6-cloro-3-oxodihidro-2H-furo[3, 2-b]pirrol-4 (5H, 6H, 6aH) -il) -1- (4, 4-dimetilciclohexil) -2-oxoetil) 20 4- (metilsulfonamido) benzamida

15. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un diluyente, excipiente y/o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.

16. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica o veterinaria según la reivindicación 15, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 con un diluyente, excipiente y/o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en medicina.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis, rechazo a trasplante, diabetes, síndrome de Sjogrens, enfermedad de Grave, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, psoriasis, púrpura

trombocitopénica idiopática, rinitis alérgica, asma, aterosclerosis, obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y dolor crónico.

19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,

comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula (II) con un agente oxidante, preferentemente 40 per y odinano de Dess-Martin,

donde R3, R4 y R9 son como se define en la reivindicación 1,

donde dicho compuesto of formula (II) se prepara preferentemente a partir de un compuesto de fórmula (III) , en la que R5 es un grupo protector o hidrógeno, comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula (IIIa) (R5=H) con un compuesto de fórmula R9CONHCH (C6H9R3R4) COOH

donde dicho compuesto de fórmula (III) (R5=H) se prepara preferentemente a partir de un compuesto de fórmula (IV)

donde Lg es un grupo lábil tal como tosilato o mesilato, donde dicho compuesto de fórmula (IV) se prepara preferentemente a partir de un compuesto de fórmula (V)

donde dicho compuesto de fórmula (V) se prepara preferentemente tratando un compuesto de fórmula (VI) con un agente oxidante, preferentemente mCPBA o un dioxirano,

donde dicho compuesto de fórmula (VI) se prepara preferentemente tratando un compuesto de fórmula (VII) con (a) cloruro de tosilo en piridina, o (b) cloruro de tosilo en diclorometano y trietilamina,

donde dicho compuesto de fórmula (VII) se prepara preferentemente a partir de un compuesto de fórmula (VIII)

mediante las etapas de:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) , en la que W es halógeno o OTs, con amoníaco acuoso y alcohol; y 10 convertir el producto formado en la etapa (a) en un compuesto de fórmula (VII) ,

donde dicho compuesto de fórmula VIII se prepara preferentemente a partir de un compuesto de fórmula IX con cinc en isopropanol acuoso. 15