Un compuesto de la Fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en unprocedimiento para el tratamiento de infecciones por el virus del papiloma (VPH)

en la que

Y1A e Y1B son -NH(Rx);

Rx es independientemente R2;

R2 es

(a) etilo sustituido con C(≥O)OR4, en la que R4 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo o propargilo;

(b) propilo sustituido con C(≥O)OR4, en la que R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquenilo de2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; o

(c) metilo sustituido con 2 R3, en la que un R3 es -R5W3 y el otro R3 es C(-O)OR4; R4 es un alquilo de 1 a 18átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono;en la que el "alquilo" contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios y cíclicos; el "alquenilo"contiene átomos normales, secundarios, terciarios y cíclicos con al menos un sitio de instauración; el"alquinilo" contiene átomos normales, secundarios, terciarios y cíclicos con al menos un sitio de instauración;R5 es metileno; W3 es fenilo.

Fosfonatos de nucleósidos y análogos de los mismos para el tratamiento de infecciones por el VPH

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones víricas, en particularvirus del papiloma humano.

Antecedentes

El virus del papiloma humano (VPH) es una de las infecciones transmitidas sexualmente más prevalentes en elmundo. Existen más de 100 tipos diferentes del VPH, siendo inocuos la mayor parte de los mismos. No obstante, existen aproximadamente 30 tipos que se transmiten a través del contacto sexual. Algunos tipos del VPH provocanverrugas genitales que aparecen como protuberancias simples o múltiples en las áreas genitales de hombres y mujeres, incluidas la vagina, el cuello uterino, la vulva (superficie exterior de la vagina) , el pene y el recto. Sinembargo, muchas personas infectadas por el VPH no tienen síntomas.

Auque la mayor parte de los subtipos de VPH dan como resultado lesiones benignas, ciertos subtipos puedenconducir a lesiones más serias. Las infecciones anogenitales provocadas por el VPH-16 y el VPH-18, aunque sonmenos comunes que las del VPH-6 y del VPH-11, son las que están asociadas más frecuentemente con lesiones precancerosas en tejidos de cuello uterino y anal, llamadas displasias. Los pacientes con displasias sonfrecuentemente asintomáticos y pueden descubrir su lesión únicamente después de una exploración. Las displasiasde alto grado, si se dejan sin tratar, pueden transformarse en tejidos cancerosos. Las lesiones de bajo grado puedenrevertirse espontáneamente, mientras que otras pueden progresar hasta lesiones de alto grado. El VPH-16 y elVPH-18 son los que están asociados más frecuentemente con displasias, aunque otros varios subtipos del VPHtransformantes están también asociados con las displasias. Estudios recientes indican que hasta el 89 % de losvarones homosexuales positivos al VIH pueden estar infectados con estos subtipos de alto riesgo del VPH. Es también más probable que los pacientes positivos al VIH estén infectados simultáneamente con múltiples subtiposdel VPH, lo que está asociado con un riesgo superior de progresión de la displasia.

Las verrugas genitales son la enfermedad transmitida sexualmente más común en el mundo, y son más prevalentesen personas de 17-33 años de edad. El VPH-6 y el VPH-11 son responsables de casi el 90 % de todas las verrugas genitales, pero están asociados raramente con crecimientos neoplásicos. De acuerdo con la American Social Health Association, al menos 20 millones de personas en los Estados Unidos están actualmente infectadas con el VPH, teniendo lugar anualmente 5, 5 millones de nuevos casos de infecciones de VPH transmitidas sexualmente. Lasverrugas genitales producen generalmente protuberancias indoloras con picor situadas sobre o cerca de los genitales, pero sin tratamiento, pueden progresar desarrollándose en forma de coliflores más pronunciadas y másgrandes. Aproximadamente dos tercios de personas que tienen contacto sexual con una persona infectada converrugas desarrollarán verrugas en un periodo de tres meses después del contacto. La regresión espontánea de lasverrugas genitales ocurre en el 10-20 % de los casos de verrugas genitales. No obstante, incluso si una lesión serevierte, la recurrencia de verrugas genitales es común con un 50 % de recurrencia después de un año. Comoresultado de las lesiones de aspecto desagradable, el tratamiento de las verrugas genitales es común.

La evidencia en las últimas dos décadas ha conducido a una amplia aceptación de que la infección por VPH esnecesaria, aunque no suficiente, para el desarrollo del cáncer de cuello uterino. La presencia del VPH en el cáncerde cuello uterino es estimada en un 99, 7 %. Se piensa que el cáncer anal tiene una asociación similar entre lainfección por el VPH y el desarrollo de la displasia anal y el cáncer anal, como es el caso con el cáncer de cuellouterino. En un estudio de pacientes negativos al VIH con cáncer anal, se encontró infección por el VPH en el 88 %de los cánceres anales. En los Estados Unidos en el año 2003, se pronostican 12.200 nuevos casos de cáncer decuello uterino y 4.100 muertes por cáncer de cuello uterino junto con 4.000 nuevos casos de cáncer anal y 500muertes por cáncer anal. Aunque la incidencia de cáncer de cuello uterino ha disminuido en las últimas cuatrodécadas debido a la generalización de los exámenes médicos, la incidencia del cáncer anal se está incrementado. Elincremento en la incidencia del cáncer anal puede ser atribuido en parte a infección por el VIH ya que los pacientespositivos al VIH tienen una mayor incidencia de cáncer anal que la población general. Mientras que el cáncer analtiene una incidencia de 0, 9 casos por 100.000 en la población general, el cáncer anal tiene una incidencia de 35casos por 100.000 en la población masculina homosexual y 70-100 casos por 100.000 en la población masculinahomosexual positiva al VIH. De hecho, debido a la alta prevalencia de la displasia anal entre pacientes infectadospor el VIH y una tendencia creciente de los cánceres anales, las directrices de la USPHA/IDSA del 2003 para eltratamiento de enfermedades oportunistas en pacientes positivos al VIH incluirán las directrices de tratamiento parapacientes diagnosticados con displasia anal.

No existe curación conocida para el VPH. Existen tratamientos para las verrugas genitales, aunque éstasfrecuentemente desaparecen incluso sin tratamiento. El procedimiento de tratamiento depende de factores talescomo tamaño y la localización de las verrugas genitales. Entre los tratamientos usados están, la crema Imiquimod, solución antimicótica de podofilina al 20 por ciento, solución de podofilox al 0, 5 por ciento, crema de 5-fluorouraciloal 5 por ciento y ácido tricloroacético. El uso de podofilina o podofilox no es recomendado para mujeresembarazadas, debido a que éstos son absorbidos por la piel y pueden provocar defectos de nacimiento. El uso de lacrema de 5-fluorouracilo tampoco está recomendado para mujeres embarazadas. Las verrugas genitales pequeñaspueden eliminarse físicamente mediante congelamiento (criocirugía) , quemaduras (electrocauterización) o tratamiento con láser. Las verrugas grandes que no responden a otro tratamiento pueden tener que eliminarsemediante cirugía. Se ha sabido que las verrugas genitales regresan después de la eliminación física, en esos casosse ha usado el a-interferón para inyectarlo directamente en estas verrugas. No obstante, el a-interferón es caro y su uso no reduce la tasa de reaparición de las verrugas genitales.

R. Snoeck, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 3356-3361, evaluó la capacidad de inhibir el crecimientode virus de la vacuna de una serie de derivados de fosfonatos de nucleósidos acíclicos en monocapas de célulasepiteliales y los derivados más potentes se analizaron en los cultivos organotípicos. K.A. Keith y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2003, 2193-2198, evaluó la capacidad de inhibir la replicación de virus de la vacuna o de

virus de la viruela bovina de una serie de fosfonatos de nucleósidos (análogos a cidofovir, adefovir y tenofovir) en células de cultivo de tejidos.

N.D. Christensen y col., Antiviral Research 48 (2000) , 131-142, analizó la actividad en vivo contra el virus delpapiloma de una serie de análogos de nucleósido y encontró que algunos de los mismos tienen una actividad potente.

El documento US 2003/0072814 divulga una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de verrugas que contiene fosfonatos de nucleósidos y otros análogos de nucleósidos como compuestos activos, tales como ciclopropil-9- (2-fosfonilmetoxietil) -2, 6-diaminopurina.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad no satisfecha de un tratamiento eficaz contra el VPH. Se han descubiertoahora, sorprendentemente, compuestos que satisfacen esta necesidad y que también proporcionan otros beneficios.

15 Sumario de la invención

La invención se refiere a un compuesto de fórmula IA para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus del

papiloma (VPH)

IA

en la que: Y1A e Y1B son -NH (Rx) ; Rx es independientemente R2; R2 es

(a) etilo sustituido con C (=O) OR4, en la que R4 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1

pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en unprocedimiento para el tratamiento de infecciones por el virus del papiloma (VPH)

IA

en la que

Y1A e Y1B son -NH (Rx) ;

Rx es independientemente R2;

R2 es

(a) etilo sustituido con C (=O) OR4, en la que R4 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1

pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2, 3dimetil-2-butilo, 3, 3-dimetil-2-butilo, vinilo, alilo, ciclopentenilo, 5-hexenilo, etinilo o propargilo;

(b) propilo sustituido con C (=O) OR4, en la que R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquenilo de2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; o

(c) metilo sustituido con 2 R3, en la que un R3 es -R5W3 y el otro R3 es C (-O) OR4; R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono o un alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono;en la que el “alquilo” contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios y cíclicos; el “alquenilo”contiene átomos normales, secundarios, terciarios y cíclicos con al menos un sitio de instauración; el “alquinilo” contiene átomos normales, secundarios, terciarios y cíclicos con al menos un sitio de instauración;

R5 es metileno; W3 es fenilo.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, que está seleccionado entre:

(a)

(b)

(c)

(d)

(g)

3. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula

4. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula

5. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicación 1 a 4 que además comprende el uso de almenos un agente antivírico.