Formulación médicamente aceptable de macrómero con terminación de diisocianato para su uso como adhesivo interno o sellante.

Una formulación médicamente aceptable que comprende (i) un macrómero o mezcla de macrómeros de

poliisocianato de la fórmula siguiente (ii) y una celulosa oxidada

en la que f es dos o más;

"a" es de uno a cinco y R1 es

en la que la parte de óxido de etileno de R1 puede ser lineal o ramificada, d es un número real que varía de 0 a 5 y cpuede variar de 1 a 100; R2 es

en la que R3 es un resto lineal o ramificado de polímero soluble en agua que es capaz de formar engarces de éstercon R4, y engarces de uretano con R1 cuando "a" es uno o más; y R4 es un resto orgánico lineal o ramificado capazde tener "x" grupos terminales de carboxilato, donde 2 £ x £ 6.

Formulación médicamente aceptable de macrómero con terminación de diisocianato para su uso como adhesivo interno o sellante

Referencia a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad de los beneficios de la presentación de la Solicitud de EE.UU. de Nº. de Serie 12/040.211, presentada el 29 de febrero de 2008.

Solicitud relacionada

La presente invención está relacionada con la Solicitud de EE.UU. Nº. de Serie 11/772401, presentada el 02 de julio de 2007: la solicitud de EE.UU. de Nº. de Serie 11/333057, presentada el 17 de enero de 2006; y la solicitud de EE.UU. Nº. de Serie 11/476512, presentada el 28 de junio de 2006, que es una continuación de parte de la solicitud de EE.UU. Nº. de Serie 11/032332, presentada el 10 de enero de 2005.

Campo de la invención

En el presente documento se describen nuevos macrómeros de poliisocianato o sus mezclas y el uso de los mismos para formar un adhesivo interno o sellante para su uso en cirugía cardiovascular, periférica-vascular, cardio-torácica, ginecológica, neuro y general abdominal. Más particularmente, los macrómeros o sus mezclas o una formulación de los mismos polimerizan en el cuerpo humano formando un gel elástico que es bio-compatible y que se degrada dando lugar a productos que son no tóxicos y bio-compatibles. De manera adicional, los productos de degradación son solubles en agua, permitiendo que los productos de degradación sean eliminados del cuerpo humano en forma de productos residuales.

Antecedentes de la invención

De manera general, los requisitos clave de un adhesivo de tejido son:

(1) durante el uso, el adhesivo debe imitar el comportamiento mecánico del tejido no dañado;

(2) el adhesivo debería proporcionar suficiente adhesión para una fijación "primaria" con la oportunidad de manipulación y realineación antes de la sedimentación por gravedad de manera fuerte;

(3) cualquier procedimiento exotérmico implicado en el curado del adhesivo no debería dañar el tejido circundante;

(4) el adhesivo no debe inducir respuesta tóxica alguna en el tejido sano circundante y debería facilitar el recrecimiento de nuevo tejido cuando sea posible;

(5) el adhesivo no debería liberar productos de degradación nocivos;

(6) el adhesivo se debería degradar, y a medida que lo hace, debería ser sustituido por nuevo tejido con mínima cicatrización; y

(7) no debería acumularse ningún producto de bio-degradación en el cuerpo sino que se deberían eliminar de forma natural bien por medio de excreción o por medio de incorporación al ciclo bioquímico natural.

["Polymeric Biometarials" 2ª Ed., Marcel Dekker, Inc. (2002) , pp. 716]

Se sabe bien en la técnica que se pueden usar los monómeros de diisocianato para formar adhesivos poliméricos. No obstante, muchos de los monómeros de diisocianato que se encuentran disponibles comercialmente son monómeros de diisocianato de molécula pequeña que presentan toxicidad y peligros de sensibilización y que polimerizan formando productos que presentan productos de degradación tóxicos, por ejemplo, aminas aromáticas. Como tal, los monómeros de diisocianato de molécula pequeña disponibles comercialmente no resultan apropiados para uso humano como adhesivos internos o sellantes.

Los monómeros de poliisocianato aceptables metabólicamente se describen en el documento USP 4.829.099. De manera más específica, la presente referencia describe un monómero con terminación de benzoilisocianato aromático, que presenta restos de ácido glucólico y restos de polietilenglicol, en la fórmula "I. Preferida". La presente referencia indica que el polímero resultante se degrada finalmente hasta dar productos aceptables metabólicamente, incluyendo ácido p-aminobenzoico, polietilenglicol y ácido glucólico. Aunque el polímero resultante en principal podría degradarse dando los compuestos anteriormente mencionados, se piensa que únicamente los restos de ácido glucólico se hidrolizarían in vivo, dando lugar a una mezcla de fragmentos solubles en agua e insolubles en agua. Los fragmentos solubles en agua se eliminan de forma natural por medio de excreción corporal. No obstante, los fragmentos insolubles en agua no se eliminarían de forma natural, lo que da lugar a una acumulación no deseada de fragmentos insolubles en agua en el cuerpo.

Los copolímeros de bloques de poliéster-uretano-urea preparados a partir de diisocianatos moleculares pequeños disponibles comercialmente, es decir, diisocianato de tolileno (TDI) , 4, 4´-diisocianato de difenilmetano (MDI) y diisocianato de hexametileno (HMDI) se describen en el documento USP 6.210.441. No obstante, estos copolímeros resultarían inapropiados para su uso como adhesivo quirúrgico o sellante, ya que los copolímeros ya están

polimerizados, es decir, ya están curados, y no proporcionarían oportunidad suficiente para la manipulación y la realineación. Además, se piensa que dichos copolímeros no imitan el comportamiento mecánico del tejido dañado. Por tanto, resulta deseable disponer de un adhesivo interno basado en monómero o una formulación de sellante que sea capaz de polimerizar in vivo formando un adhesivo interno o sellante, con el fin de proporcionar una oportunidad para la manipulación y la re-alineación. De manera específica, resulta deseable que el adhesivo o la formulación sellante rellene las cavidades internas y huecos, penetrando y conformando los intersticios y los poros del tejido, antes del curado o la sedimentación por gravedad.

De manera adicional, resulta deseable disponer de un adhesivo interno basado en monómero o formulación sellante que polimeriza in vivo, en la que el monómero, su formulación, y el polímero resultante sean biocompatibles. El polímero resultante debería también ser biodegradable.

Finalmente, resulta deseable que los productos de degradación del polímero resultante sean tanto biocompatibles como solubles en agua, de manera que los productos de degradación sean eliminados por completo del cuerpo humano en forma de productos residuales.

El documento WO 2007/089430 divulga nuevos macrómeros de poliisocianato para su uso como adhesivos internos

o sellantes en una serie de cirugías médicas; comprendiendo restos terminales de benzoilisocianato con al menos dos restos de polímero soluble en agua adyacente al grupo carbonilo de restos de benzoilisocianato. Los presentes macrómeros o mezclas polimerizan en el cuerpo humano para formar un gel elástico bio-compatible, que, con el tiempo, se degrada dando lugar a productos solubles en agua igualmente bio-compatibles y no tóxicos que pueden ser eliminados en forma de resto por el cuerpo.

El documento de EE.UU. 6 155 265 describe un nuevo medio sellante usado para el cierre de heridas. Este medio sellante se usa para la unión de una capa dérmica a una segunda capa dérmica adyacente separada por medio de una abertura. El medio adhesivo sugerido para tal uso incluye compuestos apropiados biológicamente de la familia de cianoacrilato con desecantes añadidos de forma opcional con el fin de ralentizar la polimerización, exhibiendo también el adhesivo la viscosidad suficiente para evitar el flujo de adhesivo al interior de la abertura.

Sumario de la invención

En el presente documento se describen nuevos macrómeros o mezclas de los mismo, que comprenden restos terminales de benzoilisocianato que contienen al menos un grupo de urea de segmento duro y al menos dos restos de un polímero soluble en agua de segmento blando que presenta un peso molecular que varía de 80 a 10.000, en posición adyacente al grupo carbonilo de los restos de benzoilisocianato, formando de este modo al menos dos engarces éster en el macrómero.

Definiciones

A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento presentan el mismo significado que el que se entiende comúnmente por parte del experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención.

"Biocompatible", según se usa en el presente documento, se refiere a un material que, una vez implantado, no interfiere de forma significativa con la cicatrización de la herida y/o regeneración tisular, y no... [Seguir leyendo]

1. Una formulación médicamente aceptable que comprende (i) un macrómero o mezcla de macrómeros de poliisocianato de la fórmula siguiente (ii) y una celulosa oxidada

en la que f es dos o más; "a" es de uno a cinco y R1 es

(R1)

en la que la parte de óxido de etileno de R1 puede ser lineal o ramificada, d es un número real que varía de 0 a 5 y c puede variar de 1 a 100; R2 es

en la que R3 es un resto lineal o ramificado de polímero soluble en agua que es capaz de formar engarces de éster con R4, y engarces de uretano con R1 cuando "a" es uno o más; y R4 es un resto orgánico lineal o ramificado capaz de tener "x" grupos terminales de carboxilato, donde 2 ≤ x ≤ 6.

2. La formulación médicamente aceptable de la reivindicación 1, en la que f es dos, y el macrómero está 15 representado por la fórmula:

3. La formulación médicamente aceptable de la reivindicación 2, en la que R1´ viene representado por medio de la fórmula:

4. La formulación médicamente aceptable de la reivindicación 1, en la que R2 es seleccionado entre el grupo constituido por

y

en el que n es de 2 a 250 y m es de 1 a 10.

5. La formulación médicamente aceptable de la reivindicación 1, en la que R3 es un resto de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por un polialquilen glicol, un poli (óxido de alquileno) , polivinilpirrolidona,

poli (alcohol vinílico) , poli (metil vinil éter) , poli (metracrilato de hidroximetilo) , un polímero y copolímero de ácido poliacrílico, polioxazolina, polifosfazina, poliacrilamida, un polipéptido y uno de sus derivados solubles en agua; y R4 es un resto de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por ácido diglicólico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, triglutarato de glicerol, tetraglutarato de pentaeritritol y eritritol.

6. La formulación médicamente aceptable de la reivindicación 1, en la que la celulosa oxidada es celulosa regenerada oxidada.