Una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene un citrato de rasagilina y al menos unexcipiente farmacéuticamente aceptable;

y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácidos.

Formulación de rasagilina de liberación retardada

Antecedentes de la invención

Las patentes de los Estados Unidos 5.532.415, 5.387.612, 5.453.446, 5.457.133, 5.599.991, 5.744.500, 5.891.923,

5.668.181, 5.576.353, 5.519.061, 5.786.390, 6.316.504, 6.630.514 dan a conocer R (+) -N-propargil-1-aminoindano (“R-PAI”) , también conocido como rasagilina. Se ha comunicado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa (“MAO-B”) y es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de otros estados por inhibición de MAO-B en el cerebro.

La patente de Estados Unidos N.º: 6.126.968 da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden rasagilina. 10 Está aprobada una formulación de mesilato de rasagilina para tratar la enfermedad de Parkinson como monoterapia

o bien como un coadyuvante con otros tratamientos. Véase, por ejemplo, AZILECT®, Physicians' Desk Reference 2009 (PRD, 63ª edición) .

AZILECT® es una formulación de liberación inmediata de mesilato de rasagilina comercialmente disponible indicada para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia inicial y

como terapia complementaria a levodopa. La formulación comercializada actual de rasagilina (Azilect®) se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración plasmática máxima (tmáx) aproximadamente en 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de rasagilina es aproximadamente de un 36 %. (Prospecto de AZILECT®, mayo 2006) .

Sin embargo, hay diversos problemas asociados con la forma comercialmente disponible de mesilato de rasagilina. Por ejemplo, un problema en el uso de inhibidores de la monoamino oxidasa ("MAO") es el riesgo de crisis

hipertensivas, denominadas a menudo "efecto queso". (Simpson, G.M. y White K. "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs". J Clin Psychiatr y . Julio 1984; 45 (7 pt. 2) : 59-91) . Este efecto está provocado por la inhibición de la MAO periférica. Una alta concentración de la MAO periférica se encuentra en el estómago.

Otro problema en los pacientes con enfermedad de Parkinson es que muchos pacientes padecen retraso del vaciado gástrico (Pfeiffer, R. F. y Quigley, E. M. M. "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's 25 disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management, " CNS-Drugs, 1999, 11 (6) : 435-448; Jost,

W. H., "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management", Drugs and Aging, 1997, 10 (4) : 249-258) . El retraso del vaciado gástrico (residencia gástrica prolongada) , puede ser un motivo de aumento en la inhibición de la MAO periférica y puede contribuir al efecto queso.

También hay un problema con respecto al potencial para la formación de mesilatos de alquilo durante el tratamiento de la base libre de una sustancia farmacéutica con MSA si está presente algún residuo de alcoholes de cadena corta. (Snodin D., "Residues of genotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances: Real or imaginar y problems?" Regulator y Toxicology and Pharmacology, vol. 45, 2006, páginas 79-90) .

Los esfuerzos para abordar tales problemas y para mejorar la forma comercialmente disponible de mesilato de

rasagilina se describen en la bibliografía. Por ejemplo, la publicación de la solicitud internacional PCT N.º: WO 2006/057912 describe composiciones de rasagilina que se disgregan por vía oral; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º: WO 2006/014973 da a conocer composiciones de rasagilina de liberación retardada; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º: WO 2008/076348 da a conocer una forma sólida cristalina de base de rasagilina; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º: WO 2008/076315 da a conocer la sal tanato de

rasagilina. Otros esfuerzos para realizar determinadas mejoras se describen en la publicación de la solicitud internacional PCT N.º: WO 2008/019871 y en la publicación de la solicitud internacional PCT N.º: WO 2008/131961.

Sin embargo, los esfuerzos anteriores no dieron a conocer formulaciones como las descritas en el presente documento, en particular formulaciones usando base de rasagilina sólida descrita en el presente documento. Los esfuerzos anteriores tampoco dieron a conocer la sal citrato de rasagilina o las ventajas de formulaciones que usen

45 la sal citrato de rasagilina, descrita en el presente documento.

Sumario de la invención

La invención objeto proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido, comprendiendo el procedimiento de

50 producción

a) preparar el núcleo mezclando base de rasagilina, ácido cítrico y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

b) recubrir el núcleo con el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.

La invención objeto también proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene base de rasagilina, citrato de rasagilina, malato de rasagilina, o una mezcla de al menos dos de base de rasagilina,

citrato de rasagilina y malato de rasagilina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.

La invención objeto proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al paciente la forma de dosificación descrita en el presente documento.

La invención objeto proporciona además una composición que comprende el citrato de rasagilina descrito en el presente documento y un vehículo.

La invención objeto proporciona adicionalmente un procedimiento para la fabricación del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento, que comprende:

a) combinar una solución de ácido cítrico con base de rasagilina para formar una primera mezcla;

b) añadir un disolvente a la primera mezcla para formar una segunda mezcla;

c) retirar completamente el líquido de la segunda mezcla;

y

d) recuperar el citrato de rasagilina o preparar la composición.

La invención objeto proporciona adicionalmente un procedimiento para la fabricación de la composición descrita en el presente documento, que comprende:

a) obtener citrato de rasagilina en forma aislada; y

b) mezclar el citrato de rasagilina con un vehículo.

La invención objeto proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano que padece enfermedad de Parkinson (EP) , isquemia cerebral, apoplejía, lesión por traumatismo craneal, lesión por traumatismo de la médula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesión neurotóxica, daño nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresión, trastornos de memoria, síndrome de hiperactividad, trastorno de déficit de atención, esclerosis múltiple (EM) , esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de las piernas inquietas (RSL) , pérdida de audición, atrofia de múltiples sistemas (MSA) , glaucoma, enfermedad de Parkinson modificada y parálisis supranuclear progresiva (PSP) , que comprende administrar al sujeto humano una cantidad del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento eficaz para tratar al sujeto humano.

Descripción detallada de la invención

La invención objeto proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido, comprendiendo el procedimiento de producción

a) preparar el núcleo mezclando base de rasagilina, ácido cítrico y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y b)... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene un citrato de rasagilina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácidos.

2. Una forma de dosificación oral estable de la reivindicación 1, que es inferior a 150 mg en peso, en la que el núcleo consiste esencialmente en al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y citrato de rasagilina, en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el núcleo es al menos un antioxidante y al menos un disgregante, en la que el antioxidante es preferentemente ácido cítrico y el disgregante está preferentemente presente en el núcleo en una cantidad entre 0, 5 % y 20 % en peso y en la que el disgregante es preferentemente almidón pregelatinizado.

3. La forma de dosificación oral estable de la reivindicación 2, en la que el contenido de citrato de rasagilina es 0, 74 mg a 3, 63 mg y que, además del citrato de rasagilina comprende manitol, dióxido de silicio coloidal, almidón NF, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, talco, hipromelosa, copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico, talco extrafino y citrato de trietilo.

4. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido comprende copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1) y un plastificante,

en la que la proporción del copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1) y el plastificante está preferentemente entre 10 a 1 y 2 a 1, más preferentemente aproximadamente 5 a 1,

en la que el plastificante es citrato de trietilo,

en la que el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido comprende adicionalmente talco,

en la que el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido está entre 3 % y 12 % en peso de la forma de dosificación, preferentemente aproximadamente 8 % en peso de la forma de dosificación, o en la que el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido comprende dos capas de recubrimiento, preferentemente la interior de las dos capas de recubrimiento comprende hipromelosa.

5. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4,

que libera entre 80 y 100 % de rasagilina cuando se introduce en un aparato de cesta en 500 ml de medio acuoso tamponado a un pH de 6, 8 a 37 ºC a 75 revoluciones por minuto durante 20 minutos,

que cuando es ingerida por un sujeto humano alcanza sustancialmente la misma inhibición de la MAO-B que la de la dosis correspondiente de rasagilina ingerida como formulación de liberación inmediata,

en la que la forma de dosificación cuando es ingerida por un sujeto humano proporciona un valor de AUC de rasagilina d.

80. 130 %, preferentement.

80. 125 %, del de la cantidad correspondiente a la rasagilina ingerida como formulación de liberación inmediata,

en la que la forma de dosificación cuando es ingerida por un sujeto humano en un estado alimentado proporciona un valor de AUC de rasagilina que es superior que el de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como formulación de liberación inmediata,

en la que la forma de dosificación cuando es ingerida por un sujeto humano proporciona una Cmáx de rasagilina 80 145 %, preferentement.

80. 125 %, de la de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como formulación de liberación inmediata, o

en la que la forma de dosificación cuando es ingerida por un sujeto humano en un estado alimnentado proporciona una Cmáx de rasagilina que es superior que la de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como formulación de liberación inmediata.

6. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el núcleo está en forma de un comprimido, en la que el contenido de rasagilina es 1, 0 mg y el comprimido comprende 45, 0 mg de manitol, 0, 4 mg de aerosol, 5, 0 mg de almidón NF, 20, 0 mg de almidón pregelatinizado, 1, 5 mg de ácido esteárico, 1, 5 mg de talco, 3, 5 mg de hipromelosa, 4, 0 mg de copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico, 0, 8 mg de citrato de trietilo, 1, 9 mg de talco extrafino y 2, 0 mg de un agente de recubrimiento de color.

7. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el núcleo está en forma de un comprimido, en la que el contenido de rasagilina es 0, 5 mg y el comprimido comprende 45, 5 mg de manitol, 0, 4 mg de aerosil, 5, 0 mg de almidón NF, 20, 0 mg de almidón pregelatinizado, 1, 5 mg de ácido esteárico, 1, 5 mg de talco, 3, 5 mg de hipromelosa, 4, 0 mg de copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico, 0, 8 mg de citrato de trietilo, 1, 9 mg de talco extrafino y 2, 0 mg de un agente de recubrimiento de color.

8. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad total de impurezas no polares es inferior al 0, 3 % en peso respecto a la cantidad de rasagilina o en la que la cantidad de N- (2-cloroalil) -1 (R) -aminoindano en la forma de dosificación es inferior a 20 ppm, preferentemente inferior a 4 ppm, respecto a la cantidad de rasagilina.

9. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el citrato de rasagilina es monocitrato de rasagilina.

10. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de un sujeto humano afectado por la enfermedad de Parkinson, en la que el sujeto humano padece opcionalmente vaciado gástrico retardado, o el sujeto humano está opcionalmente en un estado alimentado.